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根據(jù)佩雷爾曼學院研究人員的一項新研究，一種實驗性免疫療法可以通過僅一次注射信使 RNA (mRNA) 暫時重新編程患者的免疫細胞以攻擊特定目標，類似于基于 mRNA 的 COVID-19 疫苗。賓夕法尼亞大學醫(yī)學。

研究人員的工作今天發(fā)表在《Science》雜志上 ，他們展示了一種新方法，即使用一種 mRNA 制劑重新編程 T 細胞 ——一種強大的免疫細胞——攻擊心臟成纖維細胞。 心力衰竭通常部分是由這些成纖維細胞驅(qū)動的，這些成纖維細胞通過長期過量產(chǎn)生使心肌變硬、損害心臟功能的纖維物質(zhì)來應對心臟損傷和炎癥，這種情況稱為纖維化。 在模擬心力衰竭的小鼠實驗中，由重編程的 T 細胞引起的心臟成纖維細胞減少導致纖維化的顯著逆轉(zhuǎn)。

這項新技術基于嵌合 抗原 受體 (CAR) T 細胞技術，迄今為止，該技術需要在實驗室中采集患者的 T 細胞并對其進行基因重編程，以識別體內(nèi)特定細胞類型上的標記。 然后可以使用細胞培養(yǎng)技術使這些特別靶向的 T 細胞增殖，并重新注入患者體內(nèi)以攻擊特定的細胞類型。 第一種 CAR T 細胞療法是由賓夕法尼亞和費城兒童醫(yī)院的研究人員開發(fā)的，并于 2017 年獲得美國食品和藥物管理局的批準，用于治療某些白血病——后來被批準用于淋巴瘤——這些白血病是由稱為 B 細胞的免疫細胞產(chǎn)生的。

盡管 CAR T 細胞技術目前主要用于治療癌癥，并在許多原本無望的病例中取得了顯著成果，但其開發(fā)人員長期以來一直設想利用這種方法治療其他疾病。   事實上，Epstein 及其同事在 2019 年的一項研究中表明，標準 CAR T 細胞方法可用于攻擊過度活躍的心臟成纖維細胞并恢復心力衰竭小鼠模型中的心臟功能。

然而，當針對人類心力衰竭或其他纖維化疾病時，這種標準的 CAR T 細胞策略會出現(xiàn)問題。  成纖維細胞在體內(nèi)具有正常而重要的功能，尤其是在傷口愈合方面。  經(jīng)過基因重編程以攻擊成纖維細胞的 CAR T 細胞可以在體內(nèi)存活數(shù)月甚至數(shù)年，從而抑制成纖維細胞數(shù)量并一直損害傷口愈合。

因此，在這項新研究中，Epstein 及其同事設計了一種技術，用于一種更臨時、更可控、程序更簡單的 CAR T 細胞療法。  他們設計了一種 mRNA，該 mRNA 編碼靶向活化的成纖維細胞的 T 細胞受體，并將 mRNA 封裝在微小的氣泡狀脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 中，這些脂質(zhì)納米顆粒本身被定位在 T 細胞上的分子所覆蓋。  該技術對于目前在全球范圍內(nèi)使用的 mRNA COVID-19 疫苗也至關重要。

“標準的 CAR T 細胞技術涉及在體外修改患者的 T 細胞，這對于常見疾病或在較不富裕的國家使用來說是昂貴且難以擴展的，”該研究的共同作者 Drew Weissman 醫(yī)學博士說，羅伯茨家族賓夕法尼亞大學疫苗研究教授。  “在體內(nèi)制造功能性 CAR T 細胞極大地擴展了 mRNA/LNP 平臺的前景?！?

注射到小鼠體內(nèi)，封裝的 mRNA 分子被 T 細胞吸收，并作為模板產(chǎn)生成纖維細胞靶向受體，有效地重新編程 T 細胞以攻擊活化的成纖維細胞。  然而，這種重新編程是非常暫時的。  mRNA 沒有整合到 T 細胞 DNA 中，在 T 細胞內(nèi)僅存活幾天——之后 T 細胞恢復正常，不再靶向成纖維細胞。

科學家們發(fā)現(xiàn)，盡管活動持續(xù)時間很短，但在模擬心力衰竭的小鼠中注射 mRNA 成功地重新編程了大量小鼠 T 細胞，導致動物的心臟纖維化顯著減少，并恢復了大部分正常的心臟大小并且在治療后一周沒有持續(xù)抗成纖維細胞 T 細胞活性的證據(jù)。

研究人員正在繼續(xù)測試這種基于 mRNA 的瞬時 CAR T 細胞技術，希望最終能夠開始臨床試驗。