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在臨床應(yīng)用中，抗體必須是人源的，以避免觸發(fā)免疫反應(yīng)。顯然，由于倫理限制，用感興趣的抗原對(duì)人類進(jìn)行免疫是不切實(shí)際的。為了解決這個(gè)問(wèn)題，開(kāi)發(fā)了以下四種替代方法：

（1）人抗體基因（片段）庫(kù)是從健康供體血液中的B細(xì)胞中，用保守序列上的通用引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增獲得的。 隨后，進(jìn)行 噬菌體展示 或 酵母展示 以篩選出對(duì)抗原具有最高親和力的抗體，然后進(jìn)行抗體基因測(cè)序。 值得注意的是，該抗體基因來(lái)自未分化的 B 細(xì)胞，因此分選后的抗體需要 進(jìn)行進(jìn)一步的人工親和力成熟過(guò)程在體外通過(guò)向“幼稚”抗體引入隨機(jī)突變。 或者，抗體基因庫(kù)可以通過(guò)獲得體外人基因組中隨機(jī)組合的VDJ序列的基因合成 。

(2) 第二種方法稱為CDR（互補(bǔ)決定區(qū)）嫁接。該方法的基本概念取決于抗體對(duì)抗原的特異性和親和力在很大程度上取決于 CDR 序列這一事實(shí)。 因此，將完全開(kāi)發(fā)的非人源抗體的 CDR 移植到?jīng)]有 CDR 的人抗體骨架中。 為了進(jìn)一步最小化這些 的免疫原性，嵌合抗體CDR中的一些相對(duì)保守的序列可以被相應(yīng)的人序列替換。 隨后，這種嵌合抗體將作為完整的 IgG 展示在哺乳動(dòng)物細(xì)胞上，并在計(jì)算機(jī)輔助蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)建模后將更多的突變引入框架區(qū)。 最后，通過(guò) FACS 選擇具有所需特性的抗體。

(3)由于非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物(NHP)，如猴，與人類的序列同源性高，由NHP開(kāi)發(fā)的抗體非常方便進(jìn)行 種系人源化 ，在框架域內(nèi)具有計(jì)算機(jī)建模預(yù)測(cè)的多個(gè)突變。

(4) 用人抗體轉(zhuǎn)基因小鼠基因座替代原始小鼠基因座 能夠產(chǎn)生人抗體庫(kù)。通過(guò)對(duì)這種轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行免疫，可以獲得完全人源抗體。