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不到 2% 的人類基因組產(chǎn)生蛋白質(zhì)，但其中大部分被轉(zhuǎn)錄成 RNA。 最近的研究發(fā)現(xiàn)了非編碼 RNA 在生物學(xué)的各個方面的大量調(diào)節(jié)作用。

隨著人們對 RNA 越來越感興趣，人們發(fā)現(xiàn)編碼和非編碼 RNA 的穩(wěn)定性、結(jié)構(gòu)和功能都圍繞著轉(zhuǎn)錄的核酸鏈如何處理和配備輔助化學(xué)基序，這些基序決定了它們的獨(dú)特命運(yùn)和作用。

由紐約哥倫比亞大學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的新研究首次揭示了非編碼 RNA 的特定修飾，該修飾對于我們看似無限的抗體庫多樣化至關(guān)重要，以抵御感染的無情沖擊及其伴隨的抗原性損傷。 

“RNA 正在迅速成為一種非常有吸引力的載體，用于遞送疫苗和其他療法。 了解如何最大限度地提高 RNA 治療效率是一個主要的研究領(lǐng)域。 我們的研究提供的證據(jù)表明，RNA 修飾是開發(fā) RNA 疫苗和療法時需要考慮的重要因素，并強(qiáng)調(diào)了 RNA 修飾與免疫的重要而新穎的關(guān)系，”哥倫比亞大學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)系教授 Uttiya Basu 博士說。該研究的資深作者。 

作者建立了免疫球蛋白重鏈基因座表達(dá)的長非編碼 RNA 的 N6-甲基腺苷修飾與抗體基因多樣性所必需的 DNA 重排事件之間的關(guān)鍵聯(lián)系。

兩種機(jī)制對于在脊椎動物中產(chǎn)生幾乎無限的抗體多樣性至關(guān)重要：V(D)J 重組和類別轉(zhuǎn)換重組 (CSR)。 VDJ 重組是選擇和重排形成抗體分子抗原結(jié)合口袋的基因片段（稱為可變、連接和多樣性）的過程，而 CSR 重排決定抗體分子羧基末端恒定區(qū)的 DNA最佳抗體功能。 

“非編碼 RNA 監(jiān)視途徑對于促進(jìn) B 細(xì)胞中的 DNA 重組很重要，從而導(dǎo)致抗體基因的多樣性。 它還可以防止作為淋巴瘤標(biāo)志的異常染色體改變（易位/突變），”Basu 說。 

RNA 外泌體是細(xì)胞非編碼 RNA 監(jiān)視機(jī)制的一部分，可隨著年齡增長迅速分解非編碼 RNA。 RNA 具有特定的壽命，在此期限結(jié)束時它們必須衰變以防止可能導(dǎo)致疾?。òò┌Y）的異常功能。 非編碼 RNA 監(jiān)視機(jī)制決定了與染色質(zhì)相關(guān)或漂浮在核質(zhì)或細(xì)胞質(zhì)中的非編碼 RNA 的壽命。

Patricia J. Gearhart 博士，國家衰老研究所（國立衛(wèi)生研究院）分子生物學(xué)和免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室副主任，其工作涉及表征與衰老和動脈粥樣硬化相關(guān)的 B 細(xì)胞，但未參與當(dāng)前研究說，“看看淋巴瘤患者是否在 m 有任何突變會很有趣 6 A 途徑中 ，這可能與易位而不是開關(guān)重組的偏好有關(guān)。 這有可能作為預(yù)測癌癥的診斷工具?！?nbsp;

“發(fā)生在抗體重鏈和輕鏈基因座上的非編碼 RNA 轉(zhuǎn)錄對于 V(D)J 重組、類別轉(zhuǎn)換重組和體細(xì)胞超突變的 DNA 重組酶/增變酶（RAG1/2 或 AID）的可及性很重要。 可訪問性是通過仍在研究中的機(jī)制實(shí)現(xiàn)的，但可能與染色體組織、表觀遺傳學(xué)和 DNA 二級結(jié)構(gòu)有關(guān)，”Basu 說。 

Gearhart 說：“免疫球蛋白重鏈基因之前的開關(guān)區(qū)域是驚人的富含 G 的 DNA 序列，它們在轉(zhuǎn)錄過程中形成長 RNA-DNA 雜交體。 然后這些結(jié)構(gòu)在 AID 中形成漏斗，以產(chǎn)生突變和 DNA 鏈斷裂以進(jìn)行重組。 懸而未決的問題是：如何從模板鏈中去除 RNA 以允許 AID 作用于兩條 DNA 鏈？ 為什么轉(zhuǎn)換區(qū)是染色體易位的混雜伙伴？” 

目前的綜合研究確立了非編碼 RNA 的 m6A 修飾和 RNA 外泌體介導(dǎo)的 RNA 加工在抗體多樣性催化和基因組完整性保護(hù)方面的融合。 

“在這里，我們表明 B 細(xì)胞免疫球蛋白基因座表達(dá)的非編碼 RNA 的甲基化促進(jìn)了 RNA 加工，這對 DNA 重組和同種型轉(zhuǎn)換重組很重要，”Basu 說。 

作者表明，RNA 外泌體通過接頭蛋白 (MPP6) 與讀取 m6A 修飾的蛋白質(zhì) (YTHDC1) 的相互作用識別 SμGLT 非編碼 RNA。 MPP6 和 YTHDC1 通過在轉(zhuǎn)錄過程中將 AID 和 RNA 外泌體募集到 SμGLT 中，使類別轉(zhuǎn)換重組成為可能。 作者進(jìn)一步表明，阻斷 m 6 SμGLT 非編碼 RNA 或 YTHDC1 的 A 修飾可減少類別轉(zhuǎn)換重組。

Gearhart 說：“Nair 等人。 提出開關(guān)區(qū) RNA 加工受 RNA 修飾蛋白 N 調(diào)節(jié) 6 -甲基腺苷 。 這種甲基化事件標(biāo)志著 RNA 被閱讀器蛋白識別，這些閱讀器蛋白招募 RNA 外泌體以降解相關(guān)的 RNA，并允許 AID 有效地作用于單鏈頂部和底部 DNA 鏈。 因此，RNA 加工，而不僅僅是轉(zhuǎn)錄，是這篇論文的主要啟示?！?nbsp;

催化 m6A RNA 修飾的酶是 METTL3。 它是骨髓和淋巴結(jié)生發(fā)中心 B 細(xì)胞發(fā)育的必需基因，它的過度表達(dá)見于多種癌癥。 在目前的研究中，研究人員表明 METTL3 可防止免疫球蛋白重鏈位點(diǎn)的異常 DNA 斷裂，從而保持基因組穩(wěn)定性。 他們還表明，缺乏 METTL3 會減少 CSR 連接并增加脫靶 DNA 易位，以及替代 DNA 修復(fù)途徑的使用。 

“對各種 RNA（包括信使和非編碼 RNA）進(jìn)行適當(dāng)水平的 m6A 修飾對于防止導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的發(fā)病機(jī)制的異?；虮磉_(dá)是必要的。 在這里，我們表明，當(dāng) CSR 沒有正確發(fā)生時，免疫球蛋白重鏈基因座中產(chǎn)生的 DNA 斷裂可能會導(dǎo)致染色體易位，這可能導(dǎo)致 B 細(xì)胞相關(guān)癌癥，”Basu 說。 

總體而言，該研究中提出的證據(jù)表明，銜接蛋白 MPP6、m6A 閱讀蛋白 YTHDC1 和 METTL3 催化的 m 密切協(xié)調(diào)的作用 6 A 修飾在調(diào)節(jié)非編碼 RNA 的加工過程中具有 ，進(jìn)而控制 DNA 改組和抗體多樣性的產(chǎn)生在 B 細(xì)胞中。 

Gearhart 說：“在沒有蛋白質(zhì)的情況下，開關(guān)區(qū) RNA 由于外泌體功能下降而積累，AID 被低效募集并產(chǎn)生異常喙。 基因組的不穩(wěn)定性增加，因?yàn)榱髅嗔汛龠M(jìn)了易位。 這項(xiàng)絕妙的工作使我們更接近于理解開關(guān)區(qū)域在抗體多樣性和 DNA 斷裂中的神秘作用?！?nbsp;

在未來的實(shí)驗(yàn)中，Basu 的團(tuán)隊(duì)打算探索在產(chǎn)生抗體多樣性方面發(fā)揮作用的其他 RNA 修飾。