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神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)的解剖和功能單位，調(diào)節(jié)生命功能和高級(jí)功能。 在體內(nèi)極少數(shù)不再生的細(xì)胞中，盡管它們的完整性受到了許多威脅，但這些細(xì)胞必須保持健康，同時(shí)仍能正常運(yùn)作。 雜志上的一篇新研究論文 EMBO Reports  描述了 DNA 損傷如何影響神經(jīng)健康和功能。

介紹

神經(jīng)元具有高效的機(jī)制來抵抗基本遺傳密碼的變化，稱為 DNA 損傷反應(yīng) (DDR) 途徑。  如果在這些途徑中發(fā)生功能喪失突變，它們?cè)馐艿膿p失最大，因?yàn)樗鼈儓?zhí)行的許多任務(wù)除了需要轉(zhuǎn)錄準(zhǔn)確性外，還消耗大量能量。

如果這些通路在需要時(shí)無(wú)法發(fā)揮作用，有害的基因組重排、轉(zhuǎn)錄通路的失調(diào)和受損基因組位點(diǎn)的積累會(huì)導(dǎo)致對(duì)神經(jīng)元的毒性累積。  最終，這些導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、衰老或不受調(diào)節(jié)的細(xì)胞分裂、衰老和退化的跡象。

神經(jīng)退行性疾病是無(wú)法存活的神經(jīng)元的結(jié)果，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，這反過來會(huì)導(dǎo)致記憶力減退、運(yùn)動(dòng)障礙和獨(dú)立性喪失。  與神經(jīng)退行性變相關(guān)的疾病在美國(guó)的死亡原因中排名第三，在世界范圍內(nèi)排名第五。

最近的研究表明，大量的 DDR 通路在防止基因組 DNA 因外部損傷和體內(nèi)毒性過程造成的損傷方面發(fā)揮著重要作用。   每條通路都會(huì)對(duì)特定類型的損傷做出反應(yīng)，使用自己的級(jí)聯(lián)酶和修復(fù)蛋白首先檢測(cè)損傷，然后通過核酸酶活性修復(fù)或切除受損位點(diǎn)，最后構(gòu)建新的 DNA 以填補(bǔ)缺口聚合酶的幫助。  然后使用連接酶將 DNA 鏈的切割末端密封在一起。

大腦中 DNA 損傷的來源 轉(zhuǎn)錄活動(dòng)可導(dǎo)致拓?fù)洚悩?gòu)酶裂解復(fù)合物，從而根據(jù)所討論的拓?fù)洚悩?gòu)酶誘導(dǎo) SSB 或 DSB。  此外，線粒體的代謝活動(dòng)會(huì)產(chǎn)生 ROS，它可以通過氧化修飾使 DNA 堿基形成疤痕。  雖然在成人大腦中不太常見，但細(xì)胞分裂也是 DNA 損傷的來源。   增殖增加了復(fù)制叉和轉(zhuǎn)錄復(fù)合物碰撞的機(jī)會(huì)，從而誘導(dǎo)了 DSB。  在發(fā)育中的大腦中，這對(duì) NPC 來說是一種特殊的風(fēng)險(xiǎn)，NPC 的長(zhǎng)基因（這些碰撞最有可能發(fā)生的地方）易位增加，這對(duì)神經(jīng)元功能很重要。   認(rèn)知要求高的任務(wù)會(huì)招募特定的神經(jīng)元集合，其可塑性高度依賴于即時(shí)的早期基因轉(zhuǎn)錄。  因此，神經(jīng)元產(chǎn)生拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 介導(dǎo)的 DSB 以響應(yīng)學(xué)習(xí)和記憶。  最后，還發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致各種神經(jīng)退行性疾病的蛋白質(zhì)在 DNA 損傷檢測(cè)和修復(fù)中發(fā)揮作用。

單股斷裂

大多數(shù)基因組 DNA 損傷是由活性氧 (ROS) 介導(dǎo)的，它會(huì)導(dǎo)致單鏈斷裂 (SSB)。  該途徑主要發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)中，因?yàn)樵撓到y(tǒng)內(nèi)對(duì)線粒體呼吸的需求很高，占人體總攝氧量的五分之一。  線粒體代謝可能引起代謝活動(dòng)。

ROS 誘導(dǎo)的 SSB 存在直接和間接機(jī)制。   對(duì)于后者，由于需要修復(fù)有毒的 DNA 修飾，例如非常常見的 8-oxo-7,8-二氫鳥嘌呤 (8oxoG)，它會(huì)破壞基因轉(zhuǎn)錄過程，并且如果修復(fù)錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致突變，加速大腦衰老和疾病。   這是一類稱為非大堿基修飾的修飾的一部分，通過堿基切除修復(fù) (BER) 修復(fù)，包括切除，以及短補(bǔ)丁或長(zhǎng)補(bǔ)丁 SSB 修復(fù)（分別為 sp-或 lp-SSBR）。

紫外線誘導(dǎo)的 DNA 損傷是大面積損傷的形式，這些損傷會(huì)在空間上扭曲 DNA 螺旋。  這通過兩種途徑之一啟動(dòng)檢測(cè)和核苷酸切除修復(fù) (NER)。  直接 SSB 的第三種方法是通過終止拓?fù)洚悩?gòu)酶 I (TOP1) 激活，導(dǎo)致 TOP1 DNA 切割復(fù)合物 (Top1cc) 的形成。

在存在氧化性 DNA 損傷的情況下，Top1cc 無(wú)法解決，這意味著這是一種特別有毒的神經(jīng)元損傷形式。  一種稱為脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)伴軸突神經(jīng)病變 (SCAN1) 的遺傳病是由于缺乏解決這種損傷的 SSB 修復(fù)酶。

雙鏈斷裂

雙鏈斷裂 (DSB) 可能比 SSB 更不常見，但毒性可能更大，盡管它們?cè)诶绠a(chǎn)生廣泛的 T 細(xì)胞 受體和抗體多樣性以及減數(shù)分裂重組中發(fā)揮生理作用。 在積極復(fù)制的細(xì)胞中，DSB 更常見，可能是因?yàn)閺?fù)制叉與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物發(fā)生碰撞。

然而，大多數(shù) DSB 是由于拓?fù)洚悩?gòu)酶裂解復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄過程而發(fā)生的。  由于酪氨酰-DNA 磷酸二酯酶 2 (TDP2) 酶的缺失，應(yīng)立即分解這些復(fù)合物的拓?fù)洚悩?gòu)酶 II (TOP2) 切割復(fù)合物旨在緩解扭轉(zhuǎn)并暴露某些轉(zhuǎn)錄基因，從而導(dǎo)致 DSB 產(chǎn)生。

DSB 修復(fù)通過同源末端連接 (NHEJ) 和同源重組 (HR) 進(jìn)行。  第二種方法使用姐妹染色單體作為模板合成 DNA 修復(fù)裂口，因此沒有錯(cuò)誤，但只能發(fā)生在復(fù)制細(xì)胞或 S 期之后。   因此，大多數(shù)有絲分裂后細(xì)胞的主要 DSB 修復(fù)途徑是 NHEJ。  單鏈退火 (SSA) 是一種替代途徑，但與 NHEJ 一樣，與 HR 相比更容易出錯(cuò)。

功能中斷可能會(huì)導(dǎo)致以后的功能障礙

DNA 斷裂可能在神經(jīng)元活動(dòng)中具有生理作用，但當(dāng)它們發(fā)生在神經(jīng)元調(diào)節(jié)序列中時(shí)，它們可能會(huì)誘導(dǎo)突變和易位，從而導(dǎo)致影響突觸信號(hào)傳導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄途徑的擾動(dòng)。   一些 DNA 修復(fù)繪圖技術(shù)正在開發(fā)或已經(jīng)在使用，并證實(shí)了這一假設(shè)。  聚 (ADP-核糖) 聚合酶 1 (PARP1) 和突變的共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 (ATM) 是 SSB 和 DSB 的兩個(gè)主要傳感器。

DNA修復(fù)綜合征引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病

現(xiàn)在已知許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病是由可遺傳的 DNA 損傷疾病引起的，導(dǎo)致年齡相關(guān)或神經(jīng)發(fā)育后遺癥。  這些包括導(dǎo)致功能喪失和純粹表現(xiàn)為神經(jīng)退行性疾病的 SSBR 蛋白突變，包括 1 型和 4 型動(dòng)眼神經(jīng)失用癥（AOA1、AOA4）的共濟(jì)失調(diào)。

SSBs 也可以形成 DSBs，在神經(jīng)元中，不能被 HR 修復(fù)。  有缺陷的 SSBR 可通過多種機(jī)制引發(fā)神經(jīng)毒性。  一方面，沒有修復(fù)蛋白 XRCC1，PARP1 變得過度活躍，導(dǎo)致聚（ADP-核糖）的積累。  這反過來會(huì)耗盡細(xì)胞中的 NAD+/ATP，并通過 Parthanatos 途徑導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

已經(jīng)闡明了 PARP1 誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的幾種機(jī)制，包括 DNA 修復(fù)的失調(diào)、轉(zhuǎn)錄的抑制以及 SSB 在調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)的增強(qiáng)子位點(diǎn)的積累。

由于 ATM 激酶的突變，DSBR 突變還可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，例如共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。  與單獨(dú)的 ATM 基因突變不同，多重突變可能導(dǎo)致神經(jīng)元基因組不穩(wěn)定的閾值降低，從而導(dǎo)致神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能缺陷。   這可能是因?yàn)樾∧X浦肯野細(xì)胞具有開放的染色質(zhì)片段，這些染色質(zhì)對(duì)某些類型的 DNA 破壞修復(fù)機(jī)制的異常敏感，導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞基因表達(dá)不足以及特征性小腦萎縮和共濟(jì)失調(diào)。

神經(jīng)退行性疾病和 DNA 損傷

氧化損傷見于衰老和神經(jīng)變性患者的腦組織，例如帕金森病 (PD) 或阿爾茨海默病 (AD)。  這與 8oxoG 隨著年齡的增長(zhǎng)而增加有關(guān)，組蛋白去乙?；?HDAC1 減輕了這一點(diǎn)。  單核苷酸變異 (SNV) 可能是高 8oxoG 水平的結(jié)果，這會(huì)在許多水平上干擾基因轉(zhuǎn)錄。

這包括抑制轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、異常 BER 和基因啟動(dòng)子的甲基化。  由此產(chǎn)生的 SNV 積累可能導(dǎo)致有絲分裂后神經(jīng)元的基因組多樣性，導(dǎo)致上述條件下的神經(jīng)元功能障礙。  在亨廷頓氏病 (HD) 中，標(biāo)志性的年齡依賴性 CAG 擴(kuò)增導(dǎo)致紋狀體中的毒性變化，這是由于 DNA 修復(fù)蛋白檢測(cè)到重復(fù)序列中的氧化或錯(cuò)配堿基，然后觸發(fā)不必要的修復(fù)。 DNA維持基因中的單核苷酸多態(tài)性（SNP）可以降低HD的發(fā)病年齡，從而影響其嚴(yán)重程度。

重要的是，在所有這些情況下，SSB 和 DSB 都處于高水平，并且在疾病過程中伴隨著重要的標(biāo)志物，例如認(rèn)知障礙。  這表明 DNA 鏈斷裂可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展。  許多由異常蛋白質(zhì)生成引起的神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)志物基因都參與了 DDR 通路。

這些和類似的發(fā)現(xiàn)“ 已經(jīng)確定 DNA 斷裂是神經(jīng)退行性疾病的一種機(jī)制 。” 此外，對(duì)有絲分裂后神經(jīng)元中 DNA 斷裂的全基因組研究表明，這種斷裂在影響突觸信號(hào)傳導(dǎo)和神經(jīng)元功能的調(diào)節(jié)區(qū)域的位置是它們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用的主要原因。 也就是說，盡管它們具有功能相關(guān)性，但如果修復(fù)不當(dāng)，這些斷裂可能會(huì)通過錯(cuò)誤的易位和突變導(dǎo)致基因組易位。

神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥是神經(jīng)退行性疾病的另一個(gè)關(guān)鍵特征，是神經(jīng)毒性的主要介質(zhì)。  AD 的許多風(fēng)險(xiǎn)基因?qū)嶋H上會(huì)影響小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，這些基因是大腦中的巨噬細(xì)胞，與神經(jīng)炎癥有關(guān)。  衰老可能是這種炎癥和神經(jīng)退行性變的驅(qū)動(dòng)因素，類似的信號(hào)可能來自 DNA 損傷的神經(jīng)元。

此類信號(hào)可能通過多種來源產(chǎn)生，包括通過衰老和 DNA 損傷（通過 DDR 途徑）激活炎癥信號(hào)，以及由 核酸 傳感器環(huán) GMP-AMP（cGAMP） ) 合酶 (cGAS)，可激活 IFN 基因刺激物 (STING)。 這會(huì)引發(fā)多級(jí)炎癥反應(yīng)。

細(xì)胞溶質(zhì) DNA 還激活 TLR9（Toll 樣受體 9）或 NLRP3 炎性體，所有這些都會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。

科研產(chǎn)品

? 哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)載體

? 人cDNA克隆庫(kù)

? 慢病毒表達(dá)載體

? 慢病毒干擾載體

抗體工程服務(wù)

? 單克隆抗體測(cè)序

? 抗體從頭測(cè)序

? 抗體表達(dá)服務(wù)

? 重組抗體表達(dá)

實(shí)驗(yàn)試劑盒

? RNA pull down 試劑盒

? GST pull down 試劑盒

? COIP 試劑盒

? Flag 試劑盒

輝駿實(shí)力