近日，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤可以通過(guò)將乳酸釋放到其局部環(huán)境中來(lái)獲得附近細(xì)胞的支持，新發(fā)現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致未來(lái)的治療方法破壞乳酸的防御機(jī)制。該研究結(jié)果發(fā)表在細(xì)胞報(bào)告雜志上，題為《 乳酸-NAD+ 軸通過(guò)下調(diào) p62 激活癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 》。

降低的 p62 水平與誘導(dǎo)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF) 表型有關(guān)，CAF 表型通過(guò)炎癥和代謝重編程促進(jìn)體外和體內(nèi)的腫瘤發(fā)生。然而，腫瘤細(xì)胞如何在基質(zhì)成纖維細(xì)胞中下調(diào) p62 以驅(qū)動(dòng) CAF 激活是該領(lǐng)域尚未解決的核心問(wèn)題。  在這里，作者表明腫瘤分泌的乳酸通過(guò)降低 NAD+/NADH 比率的機(jī)制下調(diào) p62 轉(zhuǎn)錄，這會(huì)削弱聚（ADP-核糖）聚合酶 1（PARP-1）的活性。

研究人員確定，當(dāng)腫瘤發(fā)展時(shí)，它們會(huì)招募成纖維細(xì)胞作為它們的推動(dòng)者。成纖維細(xì)胞是“基質(zhì)”或器官結(jié)締組織的一部分，通常具有重要的修復(fù)和維護(hù)功能。然而，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF) 獲得的特性使它們能夠以使腫瘤更惡性和更具抵抗力的方式幫助腫瘤。

此外，研究人員還觀察到 PARP-1 抑制劑模仿 CAF 募集的關(guān)鍵步驟之一，并可能通過(guò)將局部成纖維細(xì)胞的作用轉(zhuǎn)換為 CAF 來(lái)阻礙其自身的有效性。

發(fā)展中的腫瘤通常會(huì)以促進(jìn)其生存的方式改變其局部環(huán)境，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞通過(guò)向腫瘤提供生長(zhǎng)因子和必需代謝物、抵御抗腫瘤免疫細(xì)胞以及許多其他方式來(lái)支持腫瘤生長(zhǎng)，結(jié)果是一種更惡性且更難治療的腫瘤。

幾年前，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在成纖維細(xì)胞中產(chǎn)生的一種叫做 p62 的蛋白質(zhì)通常會(huì)抑制 CAF 狀態(tài)。在目前的研究中，研究人員證明腫瘤通過(guò)分泌高水平的稱為乳酸的有機(jī)化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

在對(duì)前列腺癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，研究人員詳細(xì)描述了腫瘤分泌的乳酸破壞成纖維細(xì)胞的正常代謝，導(dǎo)致 p62 基因活性下降和激活腫瘤激活的 CAF 狀態(tài)的分子鏈。

研究人員還觀察到，從腫瘤乳酸分泌到成纖維細(xì)胞 p62 抑制的一個(gè)關(guān)鍵步驟是抑制稱為 PARP1 的 DNA 修復(fù)酶。

在癌細(xì)胞和小鼠模型中證實(shí)，PARP1抑制劑奧拉帕尼確實(shí)減少了成纖維細(xì)胞中的p62，并將它們推入CAF狀態(tài)，這反過(guò)來(lái)又使腫瘤對(duì)藥物的主要抗癌作用更具抵抗力。

研究人員現(xiàn)在正在他們的實(shí)驗(yàn)室中研究幾種潛在的 CAF 阻斷療法，這是一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)?PARP 抑制劑在 TME 中激活 CAF 可能會(huì)限制甚至削弱其治療效果，因此，更好地了解控制基質(zhì)激活的基本機(jī)制有可能發(fā)現(xiàn)可以改善癌癥治療的漏洞。

科研產(chǎn)品

? 哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)載體

? 人cDNA克隆庫(kù)

? 慢病毒表達(dá)載體

? 慢病毒干擾載體

抗體工程服務(wù)

? 單克隆抗體測(cè)序

? 抗體從頭測(cè)序

? 抗體表達(dá)服務(wù)

? 重組抗體表達(dá)

實(shí)驗(yàn)試劑盒

? RNA pull down 試劑盒

? GST pull down 試劑盒

? COIP 試劑盒

? Flag 試劑盒

輝駿實(shí)力