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研究人員開(kāi)發(fā)了一種新的熒光標(biāo)記，可以更清楚地了解癌細(xì)胞中 DNA 結(jié)構(gòu)是如何被破壞的。  這些發(fā)現(xiàn)可以改善患者的癌癥診斷和未來(lái)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的分類。 最近改研究發(fā)表在《Science Advances》上，發(fā)現(xiàn) DNA 結(jié)合染料在處理過(guò)的臨床組織樣本中表現(xiàn)良好，并通過(guò)超分辨率熒光顯微鏡生成高質(zhì)量圖像。

在細(xì)胞核內(nèi)，DNA 鏈像繩子上的珠子一樣纏繞在蛋白質(zhì)周圍。  病理學(xué)家通常使用傳統(tǒng)的光學(xué)顯微鏡來(lái)觀察這種 DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物或染色質(zhì)的破壞，作為癌癥或癌前病變的標(biāo)志物。

“雖然我們知道在癌癥發(fā)展過(guò)程中染色質(zhì)在分子尺度上發(fā)生了變化，但我們無(wú)法清楚地看到這些變化是什么。這困擾了我十多年，”劉洋說(shuō)，他也是該組織的成員。 UPMC 希爾曼癌癥中心。  “為了改善癌癥診斷，我們需要以更高的分辨率可視化核結(jié)構(gòu)的工具。”

2014 年，獲得諾貝爾獎(jiǎng)的超分辨率熒光顯微鏡發(fā)明是劉的愿景實(shí)現(xiàn)的重要一步。   一個(gè)感興趣的分子被一種特殊的熒光染料標(biāo)記，這種熒光染料像閃爍的星星一樣閃爍。   與使用不斷發(fā)光的標(biāo)簽的傳統(tǒng)熒光顯微鏡不同，這種方法涉及在每個(gè)時(shí)刻僅打開(kāi)一部分標(biāo)簽。  當(dāng)多幅圖像疊加時(shí)，可以重構(gòu)出完整的畫面， 比以前更高的分辨率。

直到現(xiàn)在，問(wèn)題在于熒光染料在 DNA 或處理過(guò)的臨床癌癥樣本中效果不佳。  因此，Liu 和她的團(tuán)隊(duì)通過(guò)將 DNA 結(jié)合分子 Cy5 和一種名為 Hoechst 的熒光染料與超分辨率顯微鏡的理想閃爍特性相結(jié)合，制定了一種名為 Hoechst-Cy5 的新標(biāo)簽。

在證明新標(biāo)簽比其他染料產(chǎn)生更高分辨率的圖像后，研究人員比較了來(lái)自正常、癌前病變和癌變病變的結(jié)直腸組織。  在正常細(xì)胞中，染色質(zhì)密集排列，尤其是在細(xì)胞核邊緣。  濃縮的 DNA 會(huì)發(fā)出明亮的光，因?yàn)楦呙芏鹊臉?biāo)記會(huì)發(fā)出更強(qiáng)的信號(hào)，而松散堆積的染色質(zhì)會(huì)產(chǎn)生更暗的信號(hào)。

這些圖像顯示，隨著癌癥的進(jìn)展，染色質(zhì)變得不那么密集，核邊界處的緊湊結(jié)構(gòu)被嚴(yán)重破壞。  雖然這些發(fā)現(xiàn)表明新標(biāo)簽可以區(qū)分正常組織與癌前病變和癌變病變，但劉說(shuō)，超分辨率顯微鏡不太可能取代傳統(tǒng)顯微鏡進(jìn)行此類常規(guī)臨床診斷。   相反，這項(xiàng)技術(shù)可以在風(fēng)險(xiǎn)分層中大放異彩。

研究人員說(shuō)到早期病變可能有非常不同的臨床結(jié)果，  有些人患癌癥的速度非常快，而另一些人則長(zhǎng)期處于前兆階段。對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層是癌癥預(yù)防的主要挑戰(zhàn)。為了了解染色質(zhì)結(jié)構(gòu)是否能提供有關(guān)未來(lái)癌癥風(fēng)險(xiǎn)的線索，劉和她的團(tuán)隊(duì)評(píng)估了林奇綜合征患者，這是一種可遺傳的疾病，會(huì)增加包括結(jié)腸癌在內(nèi)的幾種癌癥類型的風(fēng)險(xiǎn)。  他們觀察了沒(méi)有林奇綜合征的健康人和有或沒(méi)有個(gè)人癌癥病史的林奇患者的非癌性結(jié)直腸組織。

差異是驚人的。  在之前患有結(jié)腸癌的 Lynch 患者中，染色質(zhì)的凝聚程度遠(yuǎn)低于健康樣本，這表明染色質(zhì)破壞可能是癌癥發(fā)展的早期跡象。  即使在病理學(xué)家看來(lái)完全正常的組織中。

對(duì)于沒(méi)有個(gè)人癌癥病史的 Lynch 患者，一些人會(huì)繼續(xù)患上癌癥，而另一些人則不會(huì)。

劉洋博士稱“我們?cè)谶@個(gè)群體中看到了更大的分布，這非常有趣，“有些患者類似于健康對(duì)照組，有些患者更接近之前患有癌癥的 Lynch 患者。我們認(rèn)為染色質(zhì)更開(kāi)放的患者更有可能患上癌癥。我們需要隨著時(shí)間的推移跟蹤這些患者以衡量結(jié)果，但是我們對(duì)正常細(xì)胞中的染色質(zhì)破壞可能預(yù)測(cè)癌癥風(fēng)險(xiǎn)感到非常興奮。”

在未來(lái)的工作中，劉洋和她的團(tuán)隊(duì)有興趣檢查 Lynch 患者子宮內(nèi)膜組織中的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，這些患者患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)也較高。