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誘導(dǎo)靶蛋白降解的蛋白質(zhì)降解劑有望成為“下一代藥物”，因為它們可以從細胞中去除與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)。  蛋白質(zhì)降解劑，例如沙利度胺及其衍生物（免疫調(diào)節(jié)藥物/IMiDs），通過與 cereblon (CRBN) 結(jié)合來誘導(dǎo)特定蛋白質(zhì)的降解，后者是 E3 泛素連接酶復(fù)合物（一種蛋白水解酶）的組成部分。

IMiD 起到“分子膠”的作用，通過將靶蛋白募集到 E3 泛素連接酶上來誘導(dǎo)蛋白質(zhì)降解，被稱為分子膠型蛋白水解誘導(dǎo)劑。由于 IMiD 的臨床成功，分子膠型蛋白質(zhì)降解劑已成為用于對抗許多疾病的有吸引力的化合物。此外，蛋白水解靶向嵌合體 (PROTACs) 是一種嵌合化合物，由與 E3 泛素連接酶 (E3 binder) 結(jié)合的化合物（如 IMiDs）和與目標(biāo)蛋白結(jié)合的化合物（目標(biāo)結(jié)合劑）組成正在開發(fā)中。

預(yù)計 PROTAC 的開發(fā)能夠靶向過去治療劑難以靶向的蛋白質(zhì)。 因此，分析與E3泛素連接酶相互作用并被誘導(dǎo)降解的蛋白質(zhì)對于蛋白質(zhì)降解劑的開發(fā)和臨床應(yīng)用具有重要意義。2020 年，該研究小組開發(fā)了 AirID（用于鄰近依賴性生物素識別的祖先 BirA）作為一種可用于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用分析的鄰近依賴性生物素化標(biāo)記酶。   因此，我們旨在開發(fā)一種綜合分析方法，以蛋白質(zhì)降解劑依賴性方式識別相互作用的蛋白質(zhì)。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)airid -融合的E3泛素連接酶，如AirID-CRBN，可以生物素化細胞中蛋白質(zhì)降解物的靶蛋白。研究表明，利用親和素樣蛋白tamabidine 2-REV富集生物素化肽有助于質(zhì)譜分析蛋白質(zhì)降解依賴的相互作用。利用該分析方法，鑒定出ZMYM2(鋅指mym型蛋白2)為沙利度胺衍生物pomalidomide的靶蛋白。此外，導(dǎo)致血液癌的ZMYM2-FGFR1融合蛋白也被pomalidomide降解。重要的是，我們證實了這種分析方法可以用于已知的蛋白質(zhì)降解物，如Indisulam和PROTACs。這些結(jié)果表明AirID與E3泛素連接酶的融合能夠全面分析蛋白質(zhì)降解物的相互作用蛋白。

這種使用 AirID 的分析方法可用于分析未來將開發(fā)的各種蛋白質(zhì)降解劑。  目前，針對各種疾病的各種蛋白質(zhì)降解劑正在積極開發(fā)中，其中一些目前處于臨床階段。   然而，考慮到蛋白質(zhì)降解劑的強大作用，有必要評估它們與不會引起副作用的蛋白質(zhì)的相互作用。   事實上，這項研究的結(jié)果表明，各種蛋白質(zhì)以蛋白質(zhì)降解劑依賴性方式與 E3 連接酶相互作用。   基于這些結(jié)果，預(yù)計使用這種分析方法將導(dǎo)致闡明蛋白質(zhì)降解劑的作用機制和開發(fā)避免副作用的化合物。