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盡管心臟移植被用作心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但移植排斥仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。 研究表明，環(huán)狀RNA（circRNA）是一種新型的細(xì)胞發(fā)育基因調(diào)控因子。 在最近的一項(xiàng)研究中，Bowen Wang MD 等人 使用沉默環(huán)狀RNA FSCN1（circFSCN1）產(chǎn)生的耐受性樹突狀細(xì)胞（Tol-DCs）治療心臟移植，可預(yù)防同種免疫排斥反應(yīng)，延長(zhǎng)心臟移植的存活時(shí)間。 結(jié)果發(fā)表在《心肺移植雜志》上，標(biāo)題為“在心臟移植中使用環(huán)狀 RNA FSCN1 沉默的樹突狀細(xì)胞預(yù)防同種免疫排斥反應(yīng)”。

自 1967 年進(jìn)行第一次人類心臟移植和 1970 年代發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑環(huán)孢素以來(lái)，心臟移植已成為任何其他手術(shù)或醫(yī)療手段都無(wú)法治療的心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

雖然鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（他克莫司或環(huán)孢素）、抗增殖劑（霉酚酸酯、硫唑嘌呤或雷帕霉素）和糖皮質(zhì)激素（潑尼松）已被用于維持免疫抑制，但由于其與長(zhǎng)期使用相關(guān)的不良副作用，它們不能誘導(dǎo)供體器官-特異性免疫耐受，對(duì)生活質(zhì)量有不良影響。  移植排斥繼續(xù)阻礙對(duì)心臟移植物的免疫耐受的建立，從而阻礙實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期移植物存活。   理想的治療方法將誘導(dǎo)心臟移植受者對(duì)同種異體移植物的特異性耐受性，并且與目前的免疫抑制療法相比，副作用更少。

樹突狀細(xì)胞 (DCS) 被認(rèn)為是最強(qiáng)大和最通用的抗原呈遞細(xì)胞 (APC)。  它們調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫和免疫耐受，在器官移植的同種異體免疫排斥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。  不同的環(huán)境刺激決定了DC的發(fā)育和免疫功能。

一些體外研究表明，使用靶向免疫基因的小干擾 RNA (siRNA) 或免疫抑制劑如雷帕霉素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β (TGF-β) 和地塞米松治療能夠誘導(dǎo)未成熟和耐受性 DCs (Tol-DCs)免疫抑制特性，促進(jìn)免疫系統(tǒng)進(jìn)入耐受狀態(tài)。 此外，在實(shí)驗(yàn)性心臟移植模型中，已顯示對(duì)這些誘導(dǎo)的 Tol-DC 的治療可預(yù)防同種異體移植排斥。 這些結(jié)果表明，Tol-DCs 的過繼轉(zhuǎn)移可用作心臟移植排斥的潛在治療方法。 然而，一種新的、可靠的誘導(dǎo)強(qiáng)大的 Tol-DCs 的方法，可以防止器官移植中的同種異體移植排斥，仍然沒有被發(fā)現(xiàn)，并且是迫切需要的。

circRNA在生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用。 然而，circRNA在免疫反應(yīng)中的作用仍然很大程度上未知。 在這項(xiàng)研究中，研究人員首次報(bào)道了circFSCN1在DC介導(dǎo)的同種免疫調(diào)節(jié)中的作用以及circFSCN1沉默的DC在心臟移植中預(yù)防同種免疫排斥反應(yīng)的作用。 發(fā)現(xiàn)circFSCN1僅在樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)。 在樹突狀細(xì)胞 體外 中，mDCs中circFSCN1的表達(dá)水平明顯高于imDCs。

總之，這些結(jié)果表明 circFSCN1 對(duì) mDC 的發(fā)展很重要，并且它通過與 EF1A 的相互作用發(fā)揮作用。  circFSCN1 的敲低降低了 DC 激活 T 細(xì)胞的能力，而促進(jìn)了 DC 誘導(dǎo) Treg。  此外，研究人員認(rèn)為，circFSCN1 沉默的 DC 誘導(dǎo)的低反應(yīng)性是供體抗原特異性的。   circFSCN1 沉默的 DCs 是免疫抑制性 DCs，通過抑制 T 細(xì)胞活化和誘導(dǎo) Tregs 來(lái)調(diào)節(jié)同種免疫反應(yīng)。  circFSCN1 對(duì) mDC 的發(fā)展非常重要，它通過與 EF1A 的相互作用發(fā)揮作用。

圖 1. circFSCN1/EF-1A 在 DCs 介導(dǎo)的同種免疫調(diào)節(jié)和 circFSCN1 敲低在同種免疫抑制中的作用。

用 circFSCN1 沉默的 DCs 進(jìn)行預(yù)處理顯著延長(zhǎng)了同種異體移植物的存活率并防止了小鼠心臟移植中的同種免疫排斥反應(yīng)。   更重要的是，接受治療的受者中 50% 的心臟移植物沒有被排斥，并且在 POD 100 上具有強(qiáng)烈的心跳和正常的心臟結(jié)構(gòu)。終點(diǎn)免疫測(cè)定表明，用 circFSCN1 沉默的 DCs 治療增加了受者小鼠的 Tregs，這對(duì)于同種異體移植物至關(guān)重要生存。  此外，用 circFSCN1 沉默的 DCs 治療的受體的心臟移植物的有限區(qū)域發(fā)生了纖維化，表明沒有炎癥跡象，因此沒有慢性免疫反應(yīng)。  這些結(jié)果表明，circFSCN1 通過 EF1A 調(diào)節(jié) DCs 介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)，沉默 circFSCN1 誘導(dǎo)免疫抑制 DCs，從而通過抑制 T 細(xì)胞活化和增強(qiáng) Tregs 來(lái)改善同種免疫排斥反應(yīng)。

在本研究中，circFSCN1 的敲低誘導(dǎo) Tol-DCs，可防止同種異體移植物免疫排斥并延長(zhǎng)同種異體移植物存活時(shí)間。  circFSCN1 敲低誘導(dǎo)供體器官特異性免疫抑制的發(fā)現(xiàn)為應(yīng)對(duì)心臟移植中移植排斥的諸多挑戰(zhàn)提供了一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)，同時(shí)也增加了我們對(duì)免疫系統(tǒng)中 circRNA 的理解。