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盡管在治療方面取得了重大進(jìn)展，但混合系白血病 (MLL) 重排白血病患者的預(yù)后仍然很差。 近日，在題為研究報(bào)告“的RNA結(jié)合蛋白IGF2BP3是MLL-AF4介導(dǎo)白血病關(guān)鍵”發(fā)表在國際期刊 白血病 ，來自加州大學(xué)洛杉磯分校等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，除去罕見的惡性白血病高表達(dá)的蛋白可能減慢癌癥的發(fā)生，并能顯著增加患者生存的可能性。 相關(guān)研究成果有望幫助開發(fā)針對(duì)特定類型癌癥的靶向治療，這些癌癥通常具有高水平的RNA結(jié)合蛋白IGF2BP3，特別是急性淋巴細(xì)胞和髓系白血病，其特征是混合譜系白血?。∕LL，KMT2A）基因的染色體重排。

在轉(zhuǎn)錄后水平，新證據(jù)表明 microRNA、RNA 結(jié)合蛋白 (RBP) 和其他基于 RNA 的機(jī)制在調(diào)節(jié)白血病發(fā)生過程中的基因表達(dá)中發(fā)揮作用。  癌胎 RBP 胰島素樣生長因子 2 mRNA 結(jié)合蛋白 3 (IGF2BP3) 是 MLL 重排 B-ALL 基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)劑。  在這種 MLL 重排的白血病中，IGF2BP3 可以吸附到攜帶編碼癌癥相關(guān)蛋白的遺傳指令的特定 RNA 分子上，這將顯著放大癌癥的進(jìn)展。   在許多癌癥中，IGF2BP3 表達(dá)水平升高與患者存活率降低有關(guān)，并且可能是 B-ALL 疾病侵襲性的標(biāo)志。  研究員Dinesh Rao說，這種白血病往往更具侵襲性，因?yàn)樗梢匝杆俜至押蛡鞑ァ?

先前的研究表明 IGF2BP3 是 B-ALL 細(xì)胞存活所必需的，而小鼠 BM 中的過度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致 HSPC 的病理性擴(kuò)增。   考慮到這一點(diǎn)，研究人員想知道去除 IGF2BP3 蛋白是否可能阻止白血病細(xì)胞的增殖。  在這里，他們發(fā)現(xiàn) MLL-Af4 白血病中 Igf2bp3 的缺失導(dǎo)致白血病發(fā)展的顯著延遲，并顯著提高了 MLL-Af4 小鼠的存活率。

圖 1. Igf2bp3 缺失延遲了白血病的發(fā)生并降低了疾病的嚴(yán)重程度。

在去除IGF2BP3的MLL-Af4白血病小鼠中，約75%的小鼠總體存活率提高，50%的小鼠完全擺脫了白血病。  此外，研究人員還觀察到，去除IGF2BP3后，小鼠的腫瘤負(fù)荷（腫瘤組織總量）平均下降了四倍，這是用脾臟的重量來衡量的。  研究人員提出，鑒于 IGF2BP3 在這種獨(dú)特的急性白血病分子亞型的發(fā)病機(jī)制中的作用，IGF2BP3 可能被證明是 MLL-AF4 白血病的一個(gè)有價(jià)值的治療靶點(diǎn)。  通過靶向 RNA 結(jié)合蛋白，有可能直接靶向癌細(xì)胞，只留下健康的非癌細(xì)胞。

在靶向 IGF2BP3 的過程中，研究人員還發(fā)現(xiàn)該蛋白質(zhì)對(duì)于小鼠的正常血液發(fā)育不是必需的。去除蛋白質(zhì)后，造血系統(tǒng)似乎基本完好，甚至完全缺乏蛋白質(zhì)的小鼠也能正常發(fā)育。   這讓研究人員覺得很有趣，因?yàn)榘┌Y中的許多重要蛋白質(zhì)對(duì)正常組織也很重要。  此外，IGF2BP3 靶向并調(diào)節(jié) Ras 信號(hào)通路及其下游效應(yīng)通路中許多轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)。  RAS 蛋白控制著許多細(xì)胞過程，例如增殖和存活，并且是癌癥中最常見的突變基因之一。

總之，IGF2BP3 是白血病發(fā)生的放大器，通過靶向和調(diào)節(jié)由 MLL-AF4 啟動(dòng)的白血病轉(zhuǎn)錄組，從而控制疾病發(fā)生和嚴(yán)重程度所需的多個(gè)關(guān)鍵下游效應(yīng)通路。   這項(xiàng)研究的結(jié)果表明 IGF2BP3 是 MLL-AF4 白血病的必要調(diào)節(jié)劑，也是該疾病的潛在治療靶點(diǎn)。