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2型糖尿病（T2D）已成為全球主要的健康問題，它是一種異質(zhì)性代謝疾病，不同糖耐量亞組、人群的胰島素抵抗和b細(xì)胞功能障礙都是導(dǎo)致疾病的重要因素，但致病機(jī)理存在很大差異。在過去的幾十年里，中國糖尿病的患病率顯著上升，發(fā)現(xiàn)早期臨床篩查的預(yù)測性生物標(biāo)志物對糖尿病的預(yù)防具有重要意義。

2023年11月，香港浸會大學(xué)環(huán)境與生物分析重點(diǎn)實驗室蔡宗葦教授團(tuán)隊聯(lián)合香港大學(xué)醫(yī)學(xué)系徐愛民教授團(tuán)隊在Journal of Advanced Research（IF=10.8）發(fā)表了題為“Ten metabolites-based algorithm predicts the future development of type 2 diabetes in Chinese”的研究成果，該研究對196例T2D患者和196例非T2D對照的血漿樣本進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)由胰島素抵抗引起的代謝變化，而不是b細(xì)胞功能障礙，是中國成人T2D的主要驅(qū)動因素。該研究還通過機(jī)器學(xué)習(xí)算法確定了一組能夠預(yù)測T2D發(fā)病的代謝生物標(biāo)志物，可被用于T2D的精準(zhǔn)醫(yī)療。

• 對香港心血管危險因素患病率研究（CRISPS）隊列參與者（來自196例T2D患者和196名年齡和性別匹配的非T2D對照者）的血漿樣本進(jìn)行代謝物檢測和差異分析；

• 通過臨床指標(biāo)與代謝物相關(guān)性分析探索代謝產(chǎn)物隨胰島素抵抗的變化模式

• 通過分析代謝產(chǎn)物對臨床危險因素介導(dǎo)的T2D事件的貢獻(xiàn)，探索T2D中的假定因果作用；

• 通過機(jī)器學(xué)習(xí)識別預(yù)測T2D的代謝特征。

圖1 研究策略

研究結(jié)果

一、T2D患者代謝組的紊亂

196例T2D病例和196例年齡和性別匹配的非T2D對照組總共注釋了578個代謝特征（圖2B）。在PLS-DA的得分圖可以看出T2D組和非T2D組的代謝譜存在顯著差異（圖2C）。與非T2D組相比，T2D組的140種代謝物發(fā)生了顯著變化，紊亂的代謝產(chǎn)物主要是脂質(zhì)（占66%，如溶血磷脂酸（LPA）、溶血磷脂酰膽堿（LPC、LPAs、LPCs、LPEs和PC血漿在T2D發(fā)作前減少），但也包括核苷酸、氨基酸和肽；還觀察到膽汁酸、?；舛緣A和固醇脂質(zhì)的失調(diào)。代謝網(wǎng)絡(luò)表明，氨基酸和相關(guān)途徑在T2D組中富集（圖2D）。此外，在T2D組中，嘌呤代謝和咖啡因代謝被激活，同時還觀察到涉及腸道微生物組的甘油磷脂代謝和膽汁酸代謝失調(diào)。

圖2：代謝物類別注釋分布及網(wǎng)絡(luò)

二、代謝物的模式根據(jù)胰島素抵抗而變化

代謝變化與臨床參數(shù)之間的獨(dú)立相關(guān)性代謝變化與臨床參數(shù)之間的相關(guān)性分析表明，胰島素抵抗（TyG指數(shù)）解釋了大多數(shù)觀察到的代謝變化（圖3A），表明這些變化與胰島素抵抗而非b細(xì)胞功能障礙（HOMA-b）更密切相關(guān)。與HOMA-IR相比，TyG指數(shù)對代謝變化的貢獻(xiàn)更大（圖3B-C）。

圖3：代謝產(chǎn)物與臨床危險因素的相關(guān)性

個體代謝產(chǎn)物與臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性分析表明，更多的代謝物顯示出與胰島素抵抗指標(biāo)TyG指數(shù)的相關(guān)性，TyG相關(guān)代謝產(chǎn)物顯示與TG/HDL比率相關(guān)的特征重疊（圖3D）。此外，氨基酸衍生物DG、甘油磷脂和膽汁酸與胰島素抵抗（TyG指數(shù)和HOMA-IR）和胰島素敏感性（QUICKI）密切相關(guān)；乙酰色氨酸、二甲基胍戊酸和N-乳糖基-苯丙氨酸，也與TyG指數(shù)密切相關(guān)（圖4）。除LPC（24:0）和LPC（24:1）外，甘油磷脂與TyG指數(shù)呈正相關(guān)，而LPC、LPE、PC、PE的醚脂則呈負(fù)相關(guān)。幾種代謝產(chǎn)物，包括乙酰色氨酸、二甲基胍戊酸和N-乳糖基-苯丙氨酸，也與TyG指數(shù)密切相關(guān)（圖4）。

圖4：T2D相關(guān)代謝物與TyG指數(shù)相關(guān)

三、代謝產(chǎn)物在胰島素抵抗介導(dǎo)的未來T2D中的假定因果作用

通過分析代謝產(chǎn)物對臨床危險因素介導(dǎo)的T2D事件的貢獻(xiàn)，共建立了457個中介聯(lián)系，這些中介聯(lián)系主要由TyG指數(shù)、TG、TG/HDL比值、HDL、腰臀比、QUICKI和HOMAIR介導(dǎo)，20.6%的中介聯(lián)系是控制胰島素抵抗（TyG指數(shù)和HOMA-IR），10.3%是通過胰島素敏感性（QUICKI）。特別地，TyG指數(shù)介導(dǎo)DG（18:2/22-6）、乙酰色氨酸和二甲基胍戊酸對T2D的影響分別為22%、48%和40%（圖5B）。這些觀察結(jié)果表明，代謝產(chǎn)物和危險因素可能導(dǎo)致T2D事件。

圖5：代謝物與臨床風(fēng)險因素之間的聯(lián)系

四、通過機(jī)器學(xué)習(xí)識別預(yù)測T2D的代謝特征

機(jī)器學(xué)習(xí)分類器選擇了14個能夠?qū)⒂蠺2D的個體與沒有T2D的個體區(qū)分開來的代謝特征，將其逐一納入條件logistic回歸模型中，該模型根據(jù)年齡、性別、BMI、TyG指數(shù)、腰臀比、2hG、胰島素和HDL/LDL比進(jìn)行了調(diào)整。在這14種代謝產(chǎn)物中，乙酰色氨酸、犬尿氨酸、c-谷氨酰-苯丙氨酸、DG（18:2/22-6）、DG（38:7）、LPI（18:2）與T2D風(fēng)險呈獨(dú)立正相關(guān)（q<0.1），而LPC（P-16:0）、LPC（P-8:1）、LPC（P-20:0）、LPE（P-20:00）與T2D風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)（圖6A）。

臨床風(fēng)險因素顯示出中等的預(yù)測能力，平均交叉驗證AUROC為0.846（年齡+BMI+TyG+2hG）（圖6B）。添加上述10種代謝產(chǎn)物顯著增強(qiáng)了模型性能，AUROC達(dá)到0.894（年齡+BMI+TyG+2hG+代謝產(chǎn)物）。這些結(jié)果表明，傳統(tǒng)臨床預(yù)測因素和代謝組學(xué)特征的組合等于或優(yōu)于已建立的預(yù)測模型。

圖6：T2D的預(yù)測模型

研究結(jié)論

該研究發(fā)現(xiàn)由胰島素抵抗而非b細(xì)胞功能障礙驅(qū)動的代謝變化會導(dǎo)致T2D，通過機(jī)器學(xué)習(xí)確定了一組能夠預(yù)測T2D發(fā)作的代謝生物標(biāo)志物，這可能用于T2D的管理。

科研產(chǎn)品

? 哺乳動物細(xì)胞表達(dá)載體

? 人cDNA克隆庫

? 慢病毒表達(dá)載體

? 慢病毒干擾載體

抗體工程服務(wù)

? 單克隆抗體測序

? 抗體從頭測序

? 抗體表達(dá)服務(wù)

? 重組抗體表達(dá)

實驗試劑盒

? RNA pull down 試劑盒

? GST pull down 試劑盒

? COIP 試劑盒

? Flag 試劑盒