為癌癥中的突變 RAS 基因編譯的綜合遺傳結構圖譜

發(fā)布時間：2022-09-16 15:40:58作者：輝駿生物-fitgene

約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心、其他三個癌癥中心和約翰霍普金斯大學彭博公共衛(wèi)生學院的研究人員為人類癌癥中的突變 RAS 基因編制了一份全面的遺傳結構圖譜。他們對 RAS 家族的四年研究——包括 KRAS 、 NRAS 和 HRAS 在大約三分之一的人類癌癥中發(fā)生突變 RAS基因和其他基因之間的共突變模式可能導致不同的臨床結果或確定治療干預的新領域。

這項工作于 9 月 8 日發(fā)表在《癌癥研究》上，重點分析來自 AACR（美國癌癥研究協(xié)會）項目 GENIE（基因組學證據(jù)）的 51 種癌癥類型的 66,000 多個腫瘤的 600,000 多個突變的靶向下一代序列數(shù)據(jù)。 Neoplasia Information Exchange）注冊表，匯集了來自多個學術機構的下一代序列數(shù)據(jù)。來自波士頓達納法伯癌癥研究所、范德比爾特大學醫(yī)學中心和納什維爾范德比爾特英格拉姆癌癥中心以及紐約紀念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員也為這項工作做出了貢獻。研究結果可在 ras-hallmarks.jhmi.edu/ 和 AACR Project GENIE 注冊表在線公開獲得。

這項工作以前所未有的分辨率生成了 RAS 和其他基因之間同時發(fā)生和相互排斥的突變的綜合圖譜。高級研究作者 Valsamo Anagnostou 醫(yī)學博士說，這些結果對臨床醫(yī)生如何選擇患者進行聯(lián)合靶向治療（例如 KRAS 抑制劑藥物）具有直接影響，并了解為什么某些患者可能對某些療法沒有反應。，約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心分子腫瘤實驗室和胸部腫瘤生物儲存庫主任，約翰霍普金斯大學醫(yī)學院腫瘤學副教授。

Anagnostou 說，在治療患有 RAS 突變腫瘤的患者時，臨床醫(yī)生必須考慮臨床結果和腫瘤的侵襲性以及共同突變和患者特征，例如性別、種族背景和年齡。 “背景很重要，”她說。 “我們的研究表明，您需要考慮宿主是誰以及腫瘤的基因組成是什么，因為具有不同共突變的 RAS 突變腫瘤具有完全不同的特征和臨床行為?！?

在研究期間，研究人員檢查了 RAS 基因的幾個特征。他們首先研究了跨癌癥類型和同時發(fā)生的突變的突變 RAS 的分布和異質性或變異。在約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心腫瘤學副教授 Robert Scharpf 博士的帶領下，該團隊開發(fā)了新的分析框架來評估 AACR Project GENIE 注冊表中 RAS 基因的流行和共突變模式。的癌癥類型特異性患病率， KRAS 、 NRAS 和 HRAS 突變等位基因（基因的替代形式）在密碼子（遺傳密碼單位）12、13 和 61 處性別。

RAS 突變的患病率因癌癥類型而異——胰腺癌 74%，結直腸癌 43.5%，非小細胞肺癌 29.7%，黑色素瘤，原發(fā)性不明癌癥 20.9%，癌前病變 5.9%血液和骨髓疾?。ü撬柙錾惓?骨髓增生綜合征），以及 1.5% 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。突變在前列腺癌、乳腺癌和腎癌以及間皮瘤中不太常見，突變率影響約 1% 的個體。

KRAS 突變在胃腸道腫瘤、肺癌和婦科惡性腫瘤中的發(fā)生頻率較高，而 NRAS 突變在黑色素瘤、甲狀腺癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的發(fā)生頻率較高。 HRAS 總體上不太頻繁地發(fā)生突變。深入研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌主要 KRAS G12C 突變，而這些突變存在于約 10% 的結直腸癌和 1% 的胰腺癌中。

根據(jù)患者的年齡、性別和性別，以不同的頻率發(fā)現(xiàn)突變。例如，RAS 突變在患有黑色素瘤（降低 11.8%）、原發(fā)性不明癌癥（降低 12.5%）、非小細胞肺癌（降低 11%）和胰腺癌（降低 14.6%）的年輕患者中不太普遍，但與總體人群相比，在患有卵巢癌（高 15.8%）和 B 淋巴細胞白血病/淋巴瘤（高 8.2%）的年輕患者中更為普遍。在 RAS 突變中也存在基于性別的差異，與男性相比，女性的結腸直腸癌（高 3.6%）和非小細胞肺癌腫瘤（高 2.6%）更頻繁地攜帶 RAS 突變。相比之下，女性黑色素瘤的 RAS 突變比男性少（低 3.3%）。

在突變中也發(fā)現(xiàn)了種族差異。例如，與 KRAS 密碼子 12 突變（高 6.5%）如 G12V 和 KRAS 其他種族人群相比，密碼子是在蛋白質合成過程中對應于特定氨基酸的 DNA 序列。在非小細胞肺癌中，RAS 突變在亞洲患者中的發(fā)生頻率較低（低 18.6%）。 RAS 突變在患有子宮癌的黑人個體中也不太常見（低 9.6%）。

為了評估同時發(fā)生的突變，該團隊模擬了 RAS 基因和其他癌癥類型基因之間的依賴關系。，RAS 熱點突變與 ATM 、 KEAP1 、 MAX 、 NKX2 -1 、 RBM10 、 STK11 和 USF1 非小細胞肺癌該團隊還發(fā)現(xiàn)了一些 RAS 突變不太可能與其他基因突變同時發(fā)生的情況，例如 BRAF 或 RNF43 結直腸癌中。

該團隊還研究了 RAS 突變腫瘤的基因組圖譜，查看了所有 KRAS 、 NRAS 和 HRAS 突變等位基因，并考慮了與非 RAS 突變的共同發(fā)生。研究人員根據(jù)癌癥類型和患者年齡、性別和種族發(fā)現(xiàn)了一些不同的模式。

此外，他們研究了 RAS 共突變?nèi)绾闻c癌癥標志和癌細胞和腫瘤微環(huán)境（腫瘤內(nèi)部和周圍的細胞）的表達譜相關聯(lián)，評估來自國家癌癥癌癥基因組圖譜的 9,258 個腫瘤的序列數(shù)據(jù)研究所涵蓋 33 種癌癥類型的 20,000 多種原發(fā)性癌癥的基因組學數(shù)據(jù)庫。這些分析顯示在具有不同共突變的 RAS 突變腫瘤中不同的基因表達程序。

最后，該團隊評估了 RAS 突變腫瘤的不同基因組軌跡與臨床結果之間的關聯(lián)。他們評估了來自癌癥基因組圖譜的 10,217 個腫瘤，并評估了攜帶 RAS 共突變的腫瘤個體的總體存活率差異，并得出了一些值得注意的發(fā)現(xiàn)。的肺癌患者與 KRAS G12C 突變和 KEAP1 、 NTRK3 、 PIK3CA 或 TP53 患者相比，總生存期顯著縮短 KRAS 共突變的的腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了免疫治療結果的顯著差異 KRAS 突變例如，攜帶 KRAS G12C/ PIK3CA 共突變的非小細胞肺癌患者的總生存期較短，但攜帶 KRAS G12C 和 TP53 共突變的非小細胞肺癌患者的總生存期更長。

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