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一個細胞如何“決定”成為什么類型的細胞？  “細胞命運”的問題已經(jīng)探索了幾十年，特別是在干細胞生物學的背景下，但我們的理解仍然存在差距。  例如，任何多細胞生物都由發(fā)揮特定作用的不同細胞類型組成，而它們共同作用以維持整個生物體。

同時，一些細胞類型可以在不同功能之間轉(zhuǎn)換。  一個很好的例子是在表皮頂層和脂肪底層之間形成真皮的皮膚成纖維細胞。  成纖維細胞可以承擔不同的特化來幫助修復(fù)傷口、重塑細胞外基質(zhì)，甚至導致纖維化。

這種復(fù)雜的細胞命運系統(tǒng)吸引了大量研究，主要集中在來自細胞微環(huán)境的外部信號上。  相比之下，對細胞內(nèi)可能有助于其專業(yè)化的“內(nèi)部”過程所做的工作很少。

由 EPFL 生命科學學院的 Gioele La Manno 和 Giovanni D'Angelo 教授領(lǐng)導的一組科學家現(xiàn)在首次確定，決定細胞命運的內(nèi)部因素之一是其產(chǎn)生的脂質(zhì)——脂肪分子。

在研究皮膚成纖維細胞時，研究人員結(jié)合了兩種技術(shù)將細胞分類為產(chǎn)生脂質(zhì)的“輪廓”：高分辨率質(zhì)譜成像，這使他們能夠可視化每個細胞內(nèi)特定脂質(zhì)的分布，以及單細胞 mRNA 測序，這使得他們確定每個成纖維細胞的基因表達譜——一種我們稱之為“轉(zhuǎn)錄組”的身份證——并將每個細胞放入一個轉(zhuǎn)錄亞群中。

研究揭示的第一件事是真皮成纖維細胞可以顯示出多個脂質(zhì)組，或“脂質(zhì)組成狀態(tài)”，研究人員將其稱為“脂質(zhì)型”。細胞狀態(tài)是細胞分化過程中的中間體，其中狀態(tài)轉(zhuǎn)換先于終端承諾，都對應(yīng)于特定的轉(zhuǎn)錄亞群 在體外 來自不同皮膚層的成纖維細胞體內(nèi)。

現(xiàn)在的問題是我們可以使用哪些標記來識別不同的脂型。  鑒于它們與成纖維細胞轉(zhuǎn)錄組的相關(guān)性，研究人員著手分離可能解釋這種聯(lián)系的代謝途徑。

他們發(fā)現(xiàn)，不同脂質(zhì)組成狀態(tài)的主要標志物是稱為“鞘脂”的脂肪分子家族。  以神話中的獅身人面像命名，鞘脂參與細胞間通訊，并通過在細胞膜上形成屏障來保護細胞的外表面。

在這一點上，研究人員做出了一個重要的發(fā)現(xiàn)：不同的脂型會影響細胞對來自其微環(huán)境的外部刺激的不同反應(yīng)，從而“推動”它們進入不同的細胞命運——即使兩個原始細胞是相同的。  事實上，研究人員發(fā)現(xiàn)，可以通過簡單地操縱其鞘脂成分來完全重新編程細胞的命運。

在研究的最后階段，研究小組發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)成分和信號通路連接在自我維持的回路中，正是這些回路解釋了成纖維細胞之間代謝和基因轉(zhuǎn)錄之間的差異。

這里的關(guān)鍵分子是成纖維細胞生長因子或 FGF2，它是一種信號蛋白，涉及許多過程，如胚胎發(fā)育、細胞生長、形態(tài)發(fā)生、組織修復(fù)，甚至腫瘤生長和侵襲。   在本研究的背景下，發(fā)現(xiàn)鞘脂通過使用兩種不同類型的鞘脂來調(diào)節(jié) FGF2 信號傳導，這些鞘脂作為正調(diào)節(jié)劑和負調(diào)節(jié)劑一樣。

“我們在單個細胞中發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組之間意想不到的關(guān)系，”作者寫道，他指的是細胞的脂質(zhì)生產(chǎn)的完整概況。   “脂質(zhì)組重塑可以作為建立細胞身份的早期驅(qū)動因素，并且跟蹤單個細胞的脂質(zhì)代謝軌跡可能有可能讓我們了解細胞命運決定的關(guān)鍵機制。因此，這項研究激發(fā)了關(guān)于細胞命運決定中的脂質(zhì)，并為多細胞系統(tǒng)的自組織增加了新的調(diào)節(jié)成分?！?