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男性和女性在代謝特征的流行上表現(xiàn)出驚人的差異，包括肝臟脂肪變性，這是心臟代謝發(fā)病率和死亡率的關鍵驅動因素。 RNA的甲基化是轉錄轉換的廣泛調節(jié)機制，近日，在國際期刊 Nat Metabol 上發(fā)表的題為“N 6 -甲基腺苷的轉錄調控協(xié)調性二態(tài)代謝特征”的研究報告中，來自加利福尼亞大學和其他機構的科學家通過研究發(fā)現(xiàn)，m6A 修飾有效地改變了人類的命運。脂肪生成 mRNA 和肝臟甘油三酯儲存。 此外，m6A 的修飾隨著飲食條件的變化而動態(tài)變化，m6A 安裝機制受到性別 II 型飲食調節(jié)劑的嚴格轉錄控制，以維持代謝控制。

mRNA 生物發(fā)生的控制是肝臟中許多調節(jié)途徑的關鍵目標，其破壞可導致代謝紊亂，包括脂肪肝疾病。  最近的證據(jù)表明，RNA 的選擇性 m6A 甲基化會影響 mRNA 的穩(wěn)定性、翻譯和/或定位。  通過由甲基轉移酶 METTL14 和 METTL3 組成的“作家”復合體的協(xié)作活動，m6A 的安裝發(fā)生在可預測的基序上。  在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)脂肪生成的 mRNA 會發(fā)生化學修飾，這會強烈影響轉錄物的轉換，并在肝臟脂質代謝中增加另一層動態(tài)基因調控。   本研究中的模型很好地符合控制脂肪生成的經(jīng)典轉錄機制，并表明在肝臟脂肪酸生物合成需求低的情況下，m6A 通過增強 mRNA 降解來微調轉錄輸出。

圖：RNA 甲基化極大地豐富了脂肪生成轉錄物，并通過飲食進行動態(tài)調節(jié)

這項研究是在老鼠身上進行的。  研究人員指出，m6A在雄性和雌性小鼠中的作用存在顯著差異，m6A對性別和飲食成分之間的相互作用有很強的影響。  在雄性小鼠中，m6A 缺失在禁食條件下強烈影響脂肪酸生物合成并增加甘油三酯的儲存，但在西方飲食喂養(yǎng)期間其影響減弱，與觀察到的 m6A 減少一致。   在雌性小鼠中觀察到相反的模式。  研究人員還發(fā)現(xiàn)，如果沒有 m6A 修飾，不同性別之間肝臟脂肪含量的差異會顯著降低。   此外，在臨床前模型的研究中，研究人員還證明，基因治療可用于增強或修飾關鍵RNA，從而減緩或減輕肝臟疾病的嚴重程度。

當由于飲食或磨損因素導致肝臟中的脂肪含量增加時，就會發(fā)生脂肪肝，這可能會導致晚期肝臟疤痕和疾病。  例如，正如在肝硬化和其他嚴重肝臟疾病中觀察到的那樣，較高的肝臟脂肪含量通常與心血管疾病風險的增加直接相關。  近年來，科學家們已經(jīng)在 RNA 分子中發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種化學修飾，例如 m6A，它們會改變 RNA 制造蛋白質的指令，但不會影響核心 DNA。   其中一些修改可能是有益的，例如在肝臟疾病的情況下，而其他修改可能會產(chǎn)生有害影響。

盡管在模擬脂肪肝的長期喂養(yǎng)期間肝臟 RNA 修飾的影響尚不明確，但研究人員根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)預測，女性可能會在慢性肝病模型中賦予健康優(yōu)勢。   雖然從較高的基礎肝臟甘油三酯開始，但數(shù)據(jù)表明，面對飲食挑戰(zhàn)，雌性可以強有力地利用 m6A 的保護作用，而這種獨特的脂質降解途徑在相同條件下在雄性小鼠中停滯不前。   與這種解釋一致，大多數(shù)研究長期飲食暴露的人體研究表明，男性患脂肪肝的風險高于女性。   此外，研究人員使用在減肥手術期間接受肝活檢的人類患者的測量結果，將 m6A RNA 修飾標記物與肝臟脂肪含量和炎癥水平聯(lián)系起來。

未來研究人員要解決的一個關鍵問題是遺傳和環(huán)境因素如何影響人體產(chǎn)生 RNA 修飾的自然能力，因為 m6A 似乎充當了減少肝臟中脂肪積累的保護性檢查點。   因此，研究人員希望這項研究的結果可以幫助他們開發(fā)新的療法，以增強后期的化學修飾，從而保護身體免受肝臟疾病和其他類似疾病的侵害。