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大流行冠狀病毒的新 Omicron 變體提供了大量突變，其中許多是以前從未見過的，供科學(xué)家思考。與早期變體一樣，Omicron 研究人員專注于刺突蛋白的許多變化，刺突蛋白鑲嵌在 SARS-CoV-2 的表面并使其附著并侵入人體細(xì)胞。

大約 20 個(gè) Omicron 突變存在于刺突基因之外，影響了該病毒制造的近 30 種其他蛋白質(zhì)中的一些。 發(fā)表在《Nature》12 月 23 日 上的研究 表明，忽視它們是危險(xiǎn)的 。

在這份新報(bào)告中，由加州大學(xué)舊金山分校和系統(tǒng)生物學(xué)家 Nevan Krogan 領(lǐng)導(dǎo)的研究人員仔細(xì)研究了一種早期令人擔(dān)憂的變體 Alpha，以展示刺突之外的突變?nèi)绾翁岣咭环N稱為 ORF9b 的免疫抑制病毒蛋白的水平。  這種鮮為人知的蛋白質(zhì)會(huì)暫時(shí)打擊身體的先天免疫反應(yīng)，這是其抵御病原體的第一道防線，并且可能在感染 Alpha、Delta 和 Omicron 變體中發(fā)揮作用。

說這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了超越尖峰的重要性的病毒學(xué)家馬修弗里曼 ， 馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院 ?！凹夥逯獾耐蛔儗?duì)于病毒如何復(fù)制和使人患病，與單獨(dú)尖峰一樣重要，甚至更多?！?

這一發(fā)現(xiàn)也與吻合，該之前的研究相研究表明 SARS-CoV-2 抑制了人體對(duì)病毒的基本預(yù)警系統(tǒng)，并為藥物開發(fā)提供了可能的分子靶點(diǎn)以恢復(fù)該系統(tǒng)。 盡管當(dāng)前的Nature報(bào)告僅提供了一年前出現(xiàn)的 Alpha 變體的數(shù)據(jù)，但直到最近才主導(dǎo)全球的 Delta 變體共享了提高 ORF9b 水平的突變。 而更具傳染性的 Omicron 變體幾乎在同一地點(diǎn)發(fā)生了突變。“現(xiàn)在沒有人關(guān)心 Alpha，”克羅根說。 “但你應(yīng)該。 因?yàn)檫@些突變……存在于 Delta 和 Omicron 中?！?

然而，其他科學(xué)家警告說，需要更多的研究來了解該突變?cè)谂c Omicron 的其他數(shù)十種突變協(xié)同作用時(shí)是否具有相同的效果。  Krogan 及其同事正在加班加點(diǎn)地了解 Omicron 如何影響 ORF9b。

自從 Alpha 出現(xiàn)以來，Krogan 的團(tuán)隊(duì)一直在研究特定突變?nèi)绾我种脐P(guān)鍵的分子信使干擾素。 該分子在人體抵御感染的第一道防線中發(fā)揮著重要作用，它會(huì) 觸發(fā)一連串 殺死病毒的免疫活動(dòng)。

在 2020 年的Nature論文中 ，研究人員表明 ORF9b（一種 SARS-CoV-2 小蛋白） 已知可抑制 先天免疫的 與另一種名為 Tom70 的人類蛋白質(zhì)結(jié)合，后者位于稱為線粒體的能量產(chǎn)生細(xì)胞器的表面。 當(dāng)細(xì)胞識(shí)別出病毒 RNA 時(shí)，Tom70 對(duì)接收警報(bào)并將其傳遞給其他信號(hào)分子至關(guān)重要，從而啟動(dòng)導(dǎo)致干擾素產(chǎn)生的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

然后，在去年的另外兩篇論文中，該團(tuán)隊(duì)確定了人類細(xì)胞用來反擊 ORF9b 的一種可能策略：將 磷酸基團(tuán)置于蛋白質(zhì)的幾個(gè)氨基酸上 。 一篇論文表明，磷酸基團(tuán)處于阻止免疫抑制蛋白 的完美位置 與 Tom70 結(jié)合 。

在新的Nature論文中，Krogan 和他的同事證實(shí)了這種防御策略在人類細(xì)胞中起作用——但也證明了 Alpha 變體可能會(huì)通過顯著增加 ORF9b 的產(chǎn)生來壓倒它。 該團(tuán)隊(duì)將注意力集中在 Alpha 核衣殼基因的突變上，核衣殼是一種蛋白質(zhì)，在許多功能中，它啟動(dòng)了用于構(gòu)建 ORF9b 的 RNA 指令的翻譯。 （Delta 和 Omicron 變體在同一位置有突變。）研究人員假設(shè)這種突變基本上降低了翻譯的門檻，導(dǎo)致產(chǎn)生更多的 ORF9b 蛋白。 果然，在實(shí)驗(yàn)室將 Alpha 變體添加到人類呼吸道細(xì)胞后，與感染早期病毒株的細(xì)胞中的水平相比，ORF9b 的水平猛增。 將 ORF9b 單獨(dú)添加到人肺細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致干擾素合成急劇下降。

最后，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)：研究人員制作了一種模擬添加磷酸基團(tuán)的 ORF9b 的突變形式。  他們發(fā)現(xiàn)突變蛋白不能再與 Tom70 結(jié)合——干擾素反應(yīng)恢復(fù)。  這表明身體自身添加磷酸基團(tuán)的技巧可以減弱 ORF9b 的作用。

克羅根說，這項(xiàng)研究指出了可能的藥物靶點(diǎn)。  例如，一種化合物可能會(huì)提高尚未鑒定的酶的活性，該酶將磷酸鹽添加到 ORF9b，或物理阻斷 ORF9b 與 Tom70 的結(jié)合。  Krogan 的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在尋找這種阻斷分子。

“這確實(shí)是一個(gè)重要的故事，而 ORF9b 蛋白就是中心，”耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院病毒學(xué)家和傳染病醫(yī)生 Maudry Laurent-Rolle 說。

有注意事項(xiàng)。  盡管新南威爾士大學(xué)的免疫學(xué)家 Cecile King 稱這項(xiàng)研究的結(jié)果“令人著迷”，但她強(qiáng)調(diào)其數(shù)據(jù)來自 Alpha 變體?！皼]有證據(jù)表明這種突變……正在對(duì) Omicron 產(chǎn)生影響。  這是真正的猜測(cè)?！?

但是，如果后續(xù)工作表明 Omicron 中也存在高水平的 ORF9b，那將“對(duì) Omicron 能夠如此迅速地傳播的能力提供一個(gè)[可能的]解釋，因?yàn)樗梢愿行У匾种葡忍烀庖?，”威廉·哈塞爾廷說，病毒基因組學(xué)家，是非營(yíng)利組織 ACCESS Health International 的主席兼總裁。

弗里曼說，更廣泛的信息是“我們必須了解這些病毒的基本病毒學(xué)，才能開發(fā)出更好的治療方法。”