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1、《自然》：第一個(gè)完整的常染色體的結(jié)構(gòu)、功能和進(jìn)化
2021年4月7日，來自美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Evan E. Eichler小組在《自然》發(fā)表了題為“The structure, function and evolution of a complete human chromosome 8”的一項(xiàng)新突破研究成果，他們揭示了人完整8號(hào)染色體的結(jié)構(gòu)、功能和進(jìn)化關(guān)系。

研究人員使用互補(bǔ)長讀測序技術(shù)，完成了人8號(hào)染色體的線性組裝。該組裝克服了以前長期存在的五個(gè)缺口序列，包括一個(gè)2.08Mb著絲粒α-衛(wèi)星陣列、在644kb拷貝數(shù)多態(tài)性β-防御素基因簇中這種蛋白質(zhì)對(duì)疾病發(fā)生很重要，并且在8q21.2號(hào)染色體上有一個(gè)863kb可變數(shù)目的串聯(lián)重復(fù)序列，其可以充當(dāng)新著絲粒。研究表明除了73 kb的低甲基化區(qū)域，著絲粒α衛(wèi)星序列通常被甲基化，其中富含高濃度CENP-A的核小體各種高階α衛(wèi)星與動(dòng)粒的位置一致。

此外，研究人員還揭示了人二倍體基因組中著絲粒的整體組織和甲基化模式。使用雙重長讀測序方法，研究人員完成了黑猩猩、猩猩和獼猴中第8號(hào)染色體直系著絲粒的高質(zhì)量裝配草圖，以重建其進(jìn)化史。比較和系統(tǒng)發(fā)育分析表明，高階α-衛(wèi)星結(jié)構(gòu)在層狀對(duì)稱祖先中演化，其中更古老的高階重復(fù)序列位于單體α-衛(wèi)星的外圍。研究人員估計(jì)，與基因組的獨(dú)特序列相比，著絲粒衛(wèi)星DNA的突變率增加了2.2倍以上，并且這種加速可擴(kuò)展到側(cè)翼序列中。

據(jù)悉，人單個(gè)染色體的完整組裝對(duì)于理解人類生物學(xué)和進(jìn)化是必不可少的。

（評(píng)論：人類常染色體第一個(gè)完整的端粒到端粒序列已經(jīng)完成。8號(hào)染色體的序列不僅填補(bǔ)了目前參考基因組中300多萬個(gè)堿基缺失的空白，而且這些DNA含量和排列在進(jìn)化背景下，在幾種免疫和發(fā)育障礙中，以及通常在染色體測序結(jié)構(gòu)和功能中都是有意義的。）

文章來源：
Glennis A. Logsdon, Mitchell R. Vollger et al, The structure, function and evolution of a complete human chromosome 8. DOI: 10.1038/s41586-021-03420-7, Nature：最新IF：43.07

2、Nature Methods：活細(xì)胞中GPCR二聚體的smFRET成像

2021年3月8日，來自美國哥倫比亞大學(xué)Jonathan A. Javitch和美國圣裘德兒童研究醫(yī)院Scott C. Blanchard研究組合作，在發(fā)表了題為“Single-molecule FRET imaging of GPCR dimers in living cells”的研究成果，開發(fā)了活細(xì)胞中G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）二聚體的單分子熒光共振能量轉(zhuǎn)移（smFRET）成像技術(shù)。

他們報(bào)告使用smFRET來檢測和追蹤哺乳動(dòng)物細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)擴(kuò)散的跨膜蛋白的普適方法。他們利用這種細(xì)胞內(nèi)smFRET方法來顯示激動(dòng)劑誘導(dǎo)的個(gè)體代謝型谷氨酸受體二聚體內(nèi)的結(jié)構(gòu)動(dòng)力學(xué)。他們將這些方法應(yīng)用于代表性的A、B和C類受體，分別找到受體單體，密度依賴二聚體和組成型二聚體的證據(jù)。

據(jù)了解，已知C類GPCR形成穩(wěn)定同型二聚體或異二聚體對(duì)功能至關(guān)重要，但是構(gòu)成所有GPCR的> 90％的A和B類受體的低聚狀態(tài)仍是研究重點(diǎn)。

（評(píng)論：SmFRET是一種強(qiáng)大的方法，有可能揭示有關(guān)GPCR組織的寶貴見解，但很少在活細(xì)胞中用于研究蛋白質(zhì)系統(tǒng)。）

文章來源：
Wesley B. Asher, Peter Geggier et al, Single-molecule FRET imaging of GPCR dimers in living cells. DOI: 10.1038/s41592-021-01081-y, Nature Methods：最新IF：28.467

3、Nature Methods：高效數(shù)據(jù)挖掘優(yōu)化蛋白質(zhì)篩選方法

2021年4月7日，來自美國哈佛大學(xué)George M. Church研究團(tuán)隊(duì)在出版的《自然-方法學(xué)》上發(fā)表了題為“Low- N protein engineering with data-efficient deep learning.”的研究成果，利用高效數(shù)據(jù)挖掘研發(fā)出低氮蛋白工程方法。

研究人員介紹了一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的算法，該算法可以使用多達(dá)24個(gè)經(jīng)過功能分析的突變體序列來構(gòu)建精準(zhǔn)的虛擬環(huán)境，并通過計(jì)算機(jī)定向進(jìn)化篩選一千萬個(gè)序列。正如對(duì)維多利亞水母的GFP（avGFP）和大腸桿菌TEM-1β-內(nèi)酰胺酶這兩種不同的蛋白質(zhì)進(jìn)行測試，通過單輪篩選的最優(yōu)候選物是多樣的，并且與先前的高通量研究中所獲得的工程突變體一樣活躍。

通過從天然蛋白質(zhì)序列圖譜中提取信息，該模型學(xué)習(xí)了“非自然性”的潛在表示形式，這有助于引導(dǎo)檢索遠(yuǎn)離非功能性序列的鄰域。然后，利用低N篩選對(duì)所感興趣的對(duì)象進(jìn)行改進(jìn)。

總而言之，該算法可在不犧牲通量的情況下有效利用資源密集型數(shù)據(jù)進(jìn)行高保真測定，并有助于加速工程蛋白應(yīng)用于發(fā)酵罐、農(nóng)業(yè)和臨床。