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近日，在國(guó)際期刊《Nature Reviews Cancer》發(fā)表的題為“RNA修飾在癌癥中的作用”的綜述文章中，英國(guó)劍橋大學(xué)的科學(xué)家們討論了RNA修飾在癌癥中的關(guān)鍵作用。

生物分子的特異性修飾是調(diào)控分子功能的有效途徑。 大量下游信號(hào)通路受到 DNA 和蛋白質(zhì)修飾的影響。 許多負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和 DNA 修飾的酶是當(dāng)前癌癥治療的關(guān)鍵目標(biāo)。 RNA的表觀基因組學(xué)（即RNA修飾的研究）是一個(gè)新的研究領(lǐng)域。 盡管自 1970 年代以來(lái)真核 RNA 修飾已廣為人知，但直到最近十年，研究人員才對(duì) mRNA 和各種非編碼 RNA 進(jìn)行鑒定和表征。 研究人員能夠分析識(shí)別出的 mRNA 和各種非編碼 RNA 的特征。 越來(lái)越多的證據(jù)表明，RNA 修飾途徑在人類(lèi)癌癥中也被錯(cuò)誤調(diào)節(jié)，可能是癌癥治療的理想目標(biāo)。

在這篇綜述中，研究人員揭示了參與癌癥的 RNA 的表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)途徑，并描述了其生物學(xué)功能及其與疾病的關(guān)系。 癌細(xì)胞具有多種特征，這往往賦予它們無(wú)限生長(zhǎng)并避開(kāi)宿主生物體的監(jiān)視機(jī)制。 有八種不同的關(guān)鍵特征被定義為癌癥的標(biāo)志。 下圖顯示了 RNA 修飾寫(xiě)入器、讀取器和擦除器如何對(duì)這些標(biāo)志產(chǎn)生促進(jìn)或抑制作用。 現(xiàn)在研究人員越來(lái)越意識(shí)到 RNA 修飾和負(fù)責(zé)沉積、澄清和檢測(cè)的酶在不同類(lèi)型的癌癥中起著關(guān)鍵作用。

 
圖 1. 八個(gè)不同的關(guān)鍵特征被定義為癌癥的標(biāo)志。

在某些情況下，一種酶通常在不同的癌癥類(lèi)型中發(fā)揮相反的作用。 考慮到 RNA 修飾的多樣性和修飾 RNA 的類(lèi)型，這可能不足為奇。 RNA修飾玩家的大部分特征都是基于細(xì)胞自主標(biāo)志的作用，例如促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖或介導(dǎo)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移潛力。 特別是，N ⁶ -甲基腺苷(m ⁶ A) 分子和尿苷化酶在細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移潛能抑制中發(fā)揮不同的作用。 癌細(xì)胞的這三個(gè)特定特征很容易研究，但考慮到我們僅處于該領(lǐng)域的早期階段，研究人員可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的非細(xì)胞自主性 RNA 修飾依賴(lài)功能。 例如，研究 RNA 修飾在血管生成中的作用以及癌細(xì)胞與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用將特別有趣。 研究 ADAR1 和 FTO 在調(diào)節(jié)細(xì)胞和全身免疫反應(yīng)中的功能可能有助于研究人員利用這些酶作為靶點(diǎn)來(lái)擴(kuò)大免疫療法對(duì)癌癥的影響。

最近，闡明細(xì)胞在致癌過(guò)程中經(jīng)歷的代謝過(guò)程可能成為了解癌癥進(jìn)展機(jī)制的一個(gè)核心方面，并且正在努力尋找靶向癌癥代謝的方法。 然而，研究人員尚不清楚RNA修飾對(duì)癌癥標(biāo)志物的影響，但相關(guān)通路可能是了解癌癥代謝建立和調(diào)控機(jī)制的新途徑。 相反，癌癥特異性代謝變化也可能直接影響 RNA 修飾和基因表達(dá)。 已有研究表明，RNA修飾通路可以通過(guò)調(diào)節(jié)HIF1A mRNA來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝。 特別是，m ⁶ A 修飾的 HIF1A 可以通過(guò) m 的組合來(lái)穩(wěn)定 ⁶ A 修飾和 YTHDC2 ，而 U34 wobble tRNA 修飾可以在黑色素瘤細(xì)胞中保持高水平的 HIF1 α。 RNA 修飾酶可用作特殊代謝物的傳感器，如 METTL16 和 FTO。 METTL16 的活性對(duì) SAM 水平敏感，反過(guò)來(lái)，它可以通過(guò)修飾 SAM 合酶基因 MAT2A 來(lái)調(diào)節(jié) Sam 的合成。 類(lèi)似地，F(xiàn)TO 對(duì)α-酮戊二酸非常敏感，它也被癌代謝物 2-羥基戊二酸抑制。

圖 2. m ⁶ A 機(jī)制及其在癌癥中的作用。

盡管 RNA 表觀遺傳學(xué)仍然是一個(gè)未開(kāi)發(fā)的領(lǐng)域，但許多研究表明，RNA 修飾途徑可以影響原發(fā)性和獲得性耐藥性。 FTO可以保護(hù)黑色素瘤細(xì)胞的免疫治療功能，其下調(diào)會(huì)增加癌細(xì)胞對(duì)抗PD1治療的敏感性。 同樣，ADAR1 通常需要抑制源自?xún)?nèi)源性還原性轉(zhuǎn)座子的 dsRNA，癌細(xì)胞可以利用它來(lái)逃避免疫反應(yīng)。 更重要的是，抑制ADAR1會(huì)增加黑色素瘤細(xì)胞對(duì)免疫治療的敏感性。 最后，U34 擺動(dòng) tRNA 修飾酶的失活增加了 BRAF 對(duì) BRAF 抑制劑的敏感性， ^V600E 驅(qū)動(dòng)的黑色素瘤中 并可以逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞對(duì) BRAF 抑制劑的獲得性耐藥。 結(jié)果強(qiáng)調(diào)了開(kāi)發(fā)針對(duì) RNA 表觀遺傳學(xué)的治療藥物的潛在影響，以提高當(dāng)前抗癌治療的療效。

將 RNA 表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)失調(diào)與癌癥聯(lián)系起來(lái)的許多證據(jù)表明，開(kāi)發(fā)靶向 RNA 通路的抑制劑可能是一個(gè)富有成效的選擇和追求。 RNA 修飾和 RNA 修飾中涉及的分子途徑的多樣性讓研究人員希望這只是癌癥治療中 RNA 表觀遺傳學(xué)時(shí)代的開(kāi)始。

參考
1.Barbieri, I., Kouzarides, T. RNA 修飾在癌癥中的作用。 Nat Rev Cancer 20, 303-322 (2020)。