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代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)新生兒自閉癥的生物標(biāo)志物
發(fā)布時(shí)間:2024-05-17 15:26:37作者:輝駿生物-fitgene

最近發(fā)表在《Communications Biology雜志上的一項(xiàng)研究利用新生兒的代謝組學(xué)來(lái)確定可能預(yù)測(cè)自閉癥譜系障礙(ASD)發(fā)生的標(biāo)志物。


ASD兒童在社交、語(yǔ)言、限制或重復(fù)的興趣或行為方面存在困難。即使接受治療,只有20%的人在兒童ASD診斷后獨(dú)立生活。先前的研究已經(jīng)確定了兒童和成人ASD的代謝和生化標(biāo)志物,隨年齡,性別和癥狀嚴(yán)重程度而變化。這些標(biāo)記物中的許多涉及大腦、免疫系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和微生物組的結(jié)構(gòu)和功能。然而,沒(méi)有一個(gè)單一的遺傳或環(huán)境因素可以解釋兒童中所有的ASD病例。


當(dāng)壓力源在宮內(nèi)生活或幼兒期起作用時(shí),ASD更有可能遵循CDR。這些影響了CDR的四個(gè)部分,包括線粒體,氧化應(yīng)激,先天免疫和微生物組。細(xì)胞外三磷酸腺苷(eATP)是所有CDR途徑中的基本調(diào)節(jié)劑。


ATP是地球上所有生命的能量貨幣。約90%的ATP在細(xì)胞內(nèi)線粒體內(nèi)產(chǎn)生,并用于所有代謝途徑。從先天免疫激活開始,這一序列繼續(xù)通過(guò)對(duì)創(chuàng)傷或感染的急性局部反應(yīng),最終成為遠(yuǎn)程器官水平或全身反應(yīng)。在某些情況下,這可能會(huì)影響人類的神經(jīng)發(fā)育。


在ATP的實(shí)驗(yàn)和人體研究中已經(jīng)鑒定出響應(yīng)于ATP的失調(diào)的嘌呤代謝和嘌呤能信號(hào)傳導(dǎo),并在多組學(xué)分析中得到證實(shí)。eATP的作用是ASD中神經(jīng)發(fā)育改變的多個(gè)方面的關(guān)鍵,包括肥大細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元敏化和神經(jīng)可塑性。


線粒體產(chǎn)生ATP,對(duì)于處理數(shù)據(jù)、提供早期預(yù)警和對(duì)環(huán)境變化做出及時(shí)反應(yīng)至關(guān)重要。線粒體獨(dú)立地進(jìn)行近800種代謝反應(yīng),包括涉及兒童發(fā)育、生長(zhǎng)和分化、愈合、壓力適應(yīng)和衰老的代謝反應(yīng),其中一半以上由ATP及其同源物調(diào)節(jié)。ASD中的慢性線粒體功能障礙損害代謝途徑和基因表達(dá),從而破壞神經(jīng)發(fā)育軌跡。


ASD前或典型發(fā)育(TD)組的嬰兒在懷孕和嬰兒期暴露于環(huán)境因素方面沒(méi)有表現(xiàn)出任何差異。ASD前組中約有50%的兒童在一個(gè)或多個(gè)點(diǎn)上表現(xiàn)出發(fā)育倒退,而TD組中只有2%。ASD診斷的平均年齡為3.3歲。


在新生兒ASD隊(duì)列中,Metabolic增加到高于平均水平,并且與新生兒隊(duì)列相比,到5年時(shí)持續(xù)增加一半以上。這些代謝物包括應(yīng)激分子和覆蓋新形成的信使核糖核酸(mRNA)的嘌呤7—甲基鳥嘌呤。 在新生兒中,觀察到四種鞘脂的增加最顯著,而鞘磷脂(其來(lái)源分子)相應(yīng)減少。同樣,7—甲基鳥苷增加,鳥嘌呤減少。


相反,在新生兒隊(duì)列中減少的代謝物在5歲時(shí)減少了120%以上。這些包括抗氧化劑,多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)和一碳分子。在五歲的孩子中,幾種磷脂增加,而參與線粒體和ATP生產(chǎn)的心磷脂減少。嘌呤7—甲基鳥嘌呤水平仍然很高,而幾種維生素和血清素減少。


使用六種或七種已鑒定的生物標(biāo)志物,將ASD前與TD新生兒和五歲兒童區(qū)分開來(lái),準(zhǔn)確率分別為75%和90%。幾類重要的代謝物在出生到五歲之間改變了它們的軌跡。膽汁酸,磷脂酰絲氨酸(PS),磷脂酰膽堿(PC)脂質(zhì)和鞘磷脂隨著年齡的增長(zhǎng)而下降,而嘌呤和脂肪酸氧化水平不受影響。相比之下,mRNA加帽嘌呤和幾種脂質(zhì),如?;?肉堿亞油基肉堿的水平增加。


探索TD新生兒和TD 5歲兒童代謝物之間的網(wǎng)絡(luò)相互作用顯示,嘌呤代謝途徑的正負(fù)相關(guān)性比率從5.5逆轉(zhuǎn)為0.3。在ASD中,預(yù)期的逆轉(zhuǎn)未能發(fā)生,因此表明發(fā)育失敗。神經(jīng)元γ-氨基丁酸(GABA)信號(hào)通常從出生時(shí)的凈興奮性逆轉(zhuǎn)為2至3歲時(shí)的抑制性。這伴隨著對(duì)環(huán)境因素的脆弱性降低以及ASD風(fēng)險(xiǎn)的隨之降低。


在神經(jīng)酰胺和磷脂中樞,嘌呤的負(fù)相關(guān)性隨著時(shí)間的推移而消失。與TD相比,類花生酸樞紐在ASD中表現(xiàn)出四倍高的正相關(guān)性和三倍高的負(fù)相關(guān)性。盡管正負(fù)相關(guān)比相似,但研究組之間的ASD超相關(guān)器中心存在質(zhì)的差異。例如,介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)的線粒體信號(hào)傳導(dǎo)途徑的天冬酰胺在多個(gè)點(diǎn)與類花生酸呈負(fù)相關(guān)。TD超相關(guān)器中心顯示出不同的正相關(guān)和負(fù)相關(guān)。脂質(zhì)占TD超相關(guān)器中心前15種代謝物中的13種,但在ASD代謝物組中失去了90%的相關(guān)性。


在TD隊(duì)列中,Vnet(一種代謝生長(zhǎng)率的指標(biāo))在出生至5歲之間增加了173%,而在ASD前隊(duì)列中Vnet穩(wěn)定,因此表明發(fā)育停滯。ASD中代謝網(wǎng)絡(luò)的低連通性可能是由于CDR信號(hào)傳導(dǎo),其抑制遠(yuǎn)程信號(hào)接收,導(dǎo)致身體各個(gè)系統(tǒng)中化學(xué)信號(hào)的協(xié)調(diào)受損。


目前的研究確定了5歲時(shí)發(fā)展為ASD的兒童最顯著的變化是影響特定的復(fù)合脂質(zhì)組。大約80%的代謝變化可追溯到在新生兒ASD前和5年ASD隊(duì)列中觀察到的14種代謝途徑。神經(jīng)酰胺是可導(dǎo)致細(xì)胞死亡和線粒體功能喪失的脂質(zhì)。神經(jīng)酰胺和嘌呤之間的負(fù)相關(guān)性的喪失導(dǎo)致它們?cè)贏SD中的積累。結(jié)果是線粒體功能障礙和許多細(xì)胞的凋亡,即使沒(méi)有致命的暴露。


這種相關(guān)性的主要影響反映為較低的抗炎活性,較少的抗氧化儲(chǔ)備和更多的應(yīng)激反應(yīng)活性,所有這些都隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。CDR的重復(fù)激活可能導(dǎo)致線粒體內(nèi)氧利用率增加。隨著細(xì)胞中溶解氧的增加,細(xì)胞膜受到氧化損傷。雖然這種反應(yīng)允許過(guò)量的溶解氧被隔離,但它也會(huì)使膜變硬,限制線粒體功能和突觸發(fā)生,并延遲ASD對(duì)環(huán)境應(yīng)激源的反應(yīng)。


研究結(jié)果證實(shí),ASD與TD兒童不同的代謝特征有關(guān),盡管年齡,性別和疾病嚴(yán)重程度不同。這些變化反映在ASD的異常神經(jīng)生物學(xué)中。綜上所述,數(shù)據(jù)可能表明嘌呤網(wǎng)絡(luò)的正常逆轉(zhuǎn)失敗導(dǎo)致GABA能網(wǎng)絡(luò)逆轉(zhuǎn)失敗。抑制性連接的喪失減少了自然阻尼,從而允許ASD網(wǎng)絡(luò)中過(guò)度的興奮性鈣信號(hào)傳導(dǎo)。因此,細(xì)胞傾向于保持興奮,并對(duì)ASD中的感覺信號(hào)做出過(guò)度反應(yīng)。這可以解釋為什么ASD兒童需要一個(gè)不變的常規(guī),以避免意外變化引起的焦慮。


未來(lái)的研究可以利用這些發(fā)現(xiàn),以及從以前的報(bào)告中獲得的結(jié)果,為新生兒和嬰兒提供更好的篩查工具,以識(shí)別有ASD風(fēng)險(xiǎn)的人。這可以幫助受影響兒童的早期檢測(cè)和干預(yù),最終改善患者的預(yù)后并降低ASD的發(fā)病率。


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