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癌癥表觀遺傳學(xué)的鑰匙-染色質(zhì)

發(fā)布時(shí)間：2022-10-09 10:36:43作者：輝駿生物-fitgene

表觀遺傳學(xué)指基因序列不變化的前提下，基因表達(dá)發(fā)生了可遺傳的變化，包括DNA甲基化、染色質(zhì)改型、基因沉默、組蛋白修飾等。其中，染色質(zhì)改型調(diào)控基因表達(dá)的過(guò)程，涉及多種導(dǎo)致DNA和組蛋白組成變化、染色質(zhì)構(gòu)象變化的蛋白質(zhì)。

表觀遺傳學(xué)指基因序列不變化的前提下，基因表達(dá)發(fā)生了可遺傳的變化，包括DNA甲基化、染色質(zhì)改型、基因沉默、RNA編輯、組蛋白修飾（甲基化、乙?；?、磷酸化等）等。其中，染色質(zhì)改型調(diào)控基因表達(dá)的過(guò)程，涉及多種導(dǎo)致DNA和組蛋白組成變化、染色質(zhì)構(gòu)象變化的蛋白質(zhì)。

眾多研究已經(jīng)證明，染色體畸變和染色質(zhì)異常修飾，常常導(dǎo)致正常細(xì)胞癌變。這些修飾缺陷將可能影響數(shù)百個(gè)下游基因的表達(dá)模式，導(dǎo)致多個(gè)信號(hào)通路的紊亂。關(guān)于染色質(zhì)改型的進(jìn)一步研究證明，這一表觀遺傳學(xué)表現(xiàn)與眾多目標(biāo)蛋白相關(guān)聯(lián)。癌癥試驗(yàn)胚胎學(xué)建立在表觀遺傳學(xué)基礎(chǔ)上，正在迅速發(fā)展為一個(gè)新的研究學(xué)科。

針對(duì)染色質(zhì)異常修飾，為治療制劑的研發(fā)提供了新思路。懷著這一美好前景展望，輝駿生物總結(jié)了以下5個(gè)具有抗癌潛能、與染色質(zhì)異常相關(guān)的關(guān)鍵性因子。

1. 組蛋白修飾改變?nèi)旧|(zhì)

組蛋白修飾能夠以?xún)煞N方式改變?nèi)旧|(zhì)：直接改變蛋白質(zhì)與染色質(zhì)的聯(lián)系，間接改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象。組蛋白-組蛋白或者組蛋白-DNA的互作都有可能影響染色質(zhì)構(gòu)象。

其中，一個(gè)常見(jiàn)的修飾是組蛋白賴(lài)氨酸殘基的乙?；@個(gè)修飾過(guò)程會(huì)中和正電荷，直接破壞染色質(zhì)與其他蛋白的靜電相互作用。間接影響包括染色質(zhì)重塑，影響其與特定的修飾組蛋白互作，招募他們至染色質(zhì)的功能。

愛(ài)荷華大學(xué)生物化學(xué)、卡佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)組蛋白賴(lài)氨酸甲基化過(guò)程進(jìn)行研究。甲基化作為最多樣化的組蛋白修飾，具有多種功能，例如H3K4me3是促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活基因表達(dá)；相反，H3K27me3抑制基因表達(dá)。

2. PHF1參與DNA損傷修復(fù)

教授的研究側(cè)重于一類(lèi)鋅指蛋白——植物同源結(jié)構(gòu)域鋅指蛋白（PHF）的研究。其中，PHF1蛋白是核蛋白復(fù)合物的重要組成部分，例如DNA損傷修復(fù)酶Ku70/Ku80復(fù)合體。

PHF1調(diào)控H3K27me3S水平，從而導(dǎo)致基因表達(dá)水平變化。它對(duì)于DNA修復(fù)路徑也至關(guān)重要，有研究報(bào)道其與p53調(diào)控途徑相關(guān)聯(lián)。這些都表明著，PHF1在腫瘤發(fā)生過(guò)程中起到調(diào)控作用。

3. SETD2協(xié)同RNA聚合酶Ⅱ，修復(fù)DNA損傷

北卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和生物物理學(xué)Brian Strahl教授一直致力于不同染色質(zhì)結(jié)構(gòu)建成和維護(hù)機(jī)制的研究，主要關(guān)注于酵母轉(zhuǎn)錄因子Set2和人體重同源因子SETD2。Set2 / SETD2是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，啟動(dòng)基因表達(dá)。酵母細(xì)胞中，Set2甲基化會(huì)關(guān)閉轉(zhuǎn)錄功能。

盡管Set2在酵母中被廣泛研究，但是人的SETD2功能尚不明確。類(lèi)似于Set2，SETD2可能與RNA聚合酶Ⅱ一起調(diào)控H3K36me3的轉(zhuǎn)錄。H3K36me3的轉(zhuǎn)錄存在于DNA雙鏈斷開(kāi)（DSBs）過(guò)程中，DSBs過(guò)程被干擾，會(huì)導(dǎo)致膀胱、乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腎臟細(xì)胞癌變等惡性后果。

已有研究證明：STED2突變，會(huì)抑制H3K36me3表達(dá)，最終導(dǎo)致急性白血病。但是，癌癥發(fā)生過(guò)程中，RNA聚合酶II如何響應(yīng)DNA損傷一直未知。一種假設(shè)是：RNA聚合酶II暫停DSBs過(guò)程，并修復(fù)DNA 損傷。Strahl實(shí)驗(yàn)室將為證明這一假設(shè)繼續(xù)開(kāi)展研究工作。

4. 去甲基化酶JmjC“擦除”甲基化，防止癌變

組蛋白賴(lài)氨酸和精氨酸殘基的甲基化，尤其是三甲基化，一直被認(rèn)為是不可逆轉(zhuǎn)的。但是，最近的研究表明，一組去甲基化酶能夠“擦除”組蛋白甲基化的印記，在表觀遺傳調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

哥本哈根大學(xué)生物技術(shù)研究與創(chuàng)新中心主任和教授，主要研究去甲基化酶：Jumonji蛋白。該類(lèi)蛋白能夠扭轉(zhuǎn)組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶的影響。但，總的來(lái)說(shuō)，它們不屬于轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。相反，這些蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)穩(wěn)定由轉(zhuǎn)錄因子和參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的其他蛋白構(gòu)成的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物。

JmjC家族成員之一：UTX，是H3K27me3/me2修飾因子專(zhuān)屬的去甲基化酶。體內(nèi)，UTX與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MLL4互作，MLL4是轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體的構(gòu)成部分。編碼UTX的基因發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致多種癌癥，包括腎細(xì)胞癌、白血病和其他造血障礙疾病。

Helin博士研究團(tuán)隊(duì)未來(lái)的研究將通過(guò)遺傳學(xué)手段改造實(shí)驗(yàn)小鼠，作為模型用來(lái)評(píng)估癌癥中特異組蛋白修飾酶的功能。研究目標(biāo)是揭示修飾酶如何調(diào)控細(xì)胞正常的擴(kuò)散和分裂，又是如何“失職”從而導(dǎo)致癌癥發(fā)生。

5. JIB-04：JmjC酶活性抑制劑，抗癌明星小分子

德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心藥理學(xué)助理教授Elisabeth D. Martinez博士的主要研究方向也是JmjC去甲基化酶。Martinez博士認(rèn)為，組蛋白去甲基化酶的表達(dá)在癌細(xì)胞出現(xiàn)異常，高濃度的去甲基化酶會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)異常，細(xì)胞正常生長(zhǎng)過(guò)程從而出現(xiàn)缺陷。

Martinez博士主要研究對(duì)象是JIB-04，一個(gè)具有治療癌癥價(jià)值的小分子候選藥物。在生化分析中JIB-04能夠抑制癌細(xì)胞中組蛋白去甲基化酶活性，阻止腫瘤的擴(kuò)大。通過(guò)影響JmjC去甲基化酶活性，進(jìn)而重組腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過(guò)程延長(zhǎng)患者生命。

對(duì)其他類(lèi)型的組蛋白去甲基化酶抑制劑的研究，包括alpha-酮戊二酸衍生物，也同時(shí)在進(jìn)行。然而，與這些化合物相比，JIB-04具有細(xì)胞滲透性，在小鼠試驗(yàn)中具有顯著效用。迄今為止的數(shù)據(jù)證明，它比alpha-酮戊二酸衍生物更具有特異性、抑制能力強(qiáng)。

總結(jié)

表觀遺傳學(xué)以不同于基因?qū)W的視角，被廣泛應(yīng)用于癌癥治療、胚胎檢查、疾病藥物研發(fā)等領(lǐng)域。染色質(zhì)修飾異常作為一個(gè)新的分子治療靶點(diǎn)，為疑難雜癥的診斷和治療提供了新的方向?？茖W(xué)家們可以從表觀調(diào)控水平揭示癌癥的致病機(jī)理，開(kāi)發(fā)相應(yīng)的抗癌藥物。

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